Human Reproduction 2003; 18: 1992-1999
KMACHENS AND K.SCHMIDT-GOLLWITZER.

Los beneficios de la TRH para la prevención de enfermedades relacionadas con la edad en mujeres, nacen de numerosos estudios observacionales, los cuales en conjunto reúnen varios cientos de miles de mujeres (Grady et al 1992; Grodstein et al 1996; Nevit et al 1996; Johnson, 1998; Panivis y Stergiopoulus, 1998; H NND et al 1999; Grosdein et al 2001; de Kleijn et al 2003).

Sin embargo, dos de los más grandes estudios aleatorizados y controlados en los USA, el Hearth and Estrogen-Progestin Replacement (HERS/HERSII, Halley et al, 1998; Grady et al 2002 Wittley et al 2002) y el estudio Women‘s Health Initiative, WHI (Writing group of the women’s Health Inititative Investigators, 2002), no pudieron encontrar ningún efecto protector por ejemplo, en el corazón, según el punto de vista de los investigadores.  Ambos estudios tenían un diseño doble ciego aleatorizado para el reclutamiento, que prometía resultados altamente objetivos. La medicación fue la misma en ambos estudios: estrógenos solos o combinación de estrógenos progestinas (Prempo, 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados, EEC, y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, AMP, por día) y placebo. La diferencia entre los estudios radica en la población de mujeres escogida para la investigación: el HERS y HERS II escogieron mujeres con enfermedad cardíaca preestablecida, mientras que el WHI mujeres postmenopáusicas sanas (al menos desde el punto de vista de los investigadores).

El objetivo del HERS/HERS II fue comprobar la reducción de riesgo de eventos de enfermedad cardíaca coronaria ECC; el objetivo del WHI fue investigar los efectos sobre el riesgo de ECV y otras posibles enfermedades cardiovasculares y sus posibles efectos secundarios, un aumento del desarrollo de cáncer de mama. El riesgo de desarrollar una fractura de cadera y otras fracturas fue un objetivo secundario. El estudio WHI incluye otras investigaciones tales como los efectos de la dieta y de los suplementos de calcio/vitamina D sobre los riesgos de cáncer de mama y el riesgo de fracturas. En mayo 31 de 2002 la investigación de la combinación estrógenos progestinas (Prempo) frente a placebo se suspendió prematuramente.

La razón dada por la súbita suspensión del estudio estrógenos progestinas fue la percepción de falta de beneficios cardiovasculares y una percepción de aumento de cáncer de mama, ACV y eventos coronarios (Writin group for Women‘s Health Inititative Investigators, 2002).

Los resultados del HERS/HERS II y del WHI parecen dejar dudas sobre la TRH en general, y especialmente a largo plazo. La extrapolación de esos resultados en todos los productos de TRH independiente de sus ingredientes y ruta de administración y en todas las mujeres postmenopáusicas independiente de sus edades y estado de salud ha causado agitación, preocupación y ansiedad entre la comunidad médica y la población general. A continuación nos vamos a embarcar en un análisis comparativo del HERS/HERS II y del WHI y sacaremos una breves conclusiones de esos estudios.

Al final del estudio, los diseños planeados para el HERS/HERS II y para el WHI se debilitaron por la excesiva tasa de deserción, especialmente en los años 4 y 5 y por el “no ciego” diferencial. Esto puede tener efecto en una pérdida de al menos algunas de las fortalezas de los diseños de los ensayos inherentes a la aleatorización, doble ciego y control con placebo.

Una excesiva tasa de deserción puede llevar un estudio clínico a una terminación prematura. En tales casos los objetivos preestablecidos del estudio a menudo se pierden, puesto que durante la planeación de los estudios se permite una tasa de abandono muy pequeña para que se pueda compensar con una pérdida excesiva de pacientes que pueda suceder durante el ensayo (Block, 1998).

La tasa estimada de abandono para el estudio HERS fue del 2% por año; no hubo estimativos para el HERS II. Hubo una considerablepérdida de pacientes en el estudio HERS II entre los años 6 y 7. Casi 2/3 de los pacientes que habían participado en el estudio por 6 años no continuaron al año 7. Esto se dio en ambos grupos, el de TRH y el de placebo. De las 1300 mujeres en cada grupo al comienzo del estudio, cerca de 350 en cada uno estaban aún participando en el año 7. Si continuaba esta excesiva pérdida de pacientes, difícilmente cualquiera de las mujeres habría podido abandonar al final del año 7 si el estudio HERS II se hubiera seguido por 4 años más tal como originalmente se programó. A la luz de esos hallazgos, las conclusiones de los autores sobre una falta de efectos favorables cardiovasculares suena más como excusa para la incapacidad de adherencia al protocolo por el tiempo planeado en el estudio.

Una pérdida similar se observó en el estudio WHI. De acuerdo al diseño del estudio (WHI study Group, 1998), la tasa de abandono fue de 30% en 9 años. Al momento la proporción de mujeres que han suspendido su participación activa en el WHI es del 42% en el grupo de TRH y 38% en el grupo placebo, después de un promedio de duración del estudio de 5.2 años. En los años 1 a 3 menos de 100 mujeres por año suspendieron la medicación del estudio.

Subsecuentemente esta figura aumentó a más de 300 mujeres en el año 4, y a más de 2000 mujeres en el año 5, con más de 800 mujeres en el grupo de TRH y más de 1300 mujeres en el grupo placebo en el año 6.

En el estudio WHI la conducción del estudio estuvo severamente comprometida por el no ciego diferencial que fue 40.5% del grupo de TRH y 6.8% de las usuarias de placebo (Writting group for the Women’s Health Initiative investigators, 2002). El sangrado vaginal, como efecto secundario conocido de la TRH, fue la causa principal de la terminación prematura del ciego en el estudio WHI. El abrir el estudio (pérdida del ciego) puede alertar a las pacientes y a los investigadores llevándolos a preconcebir efectos secundarios de la TRH tales como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio y ACV, especialmente en las formas leves, y el cáncer de mama. Este aumentado índice de sospecha (sesgo de información) puede haber disparado los diagnósticos medidos para esas condiciones, o preferencialmente en las usuarias conocidas de TRH.

Seleccionar una población de estudio adecuada es una de las decisiones más cruciales que tiene la mayor implicación en los resultados y en la generalización de los datos a la población general. En este punto la demografía de la población objetivo del estudio es de vital importancia cuando se interpretan los resultados.

En los estudios, solamente una fracción de las mujeres tamizadas fue eventualmente reclutada: 4.0% (estudio HERS) (Hully et al, 1998), 3.7% (93% de 4.0%; estudio HERS II) (Julley et al, 2002), y 4.5% (estudio WHI) (Rossouw et al, 1995). En el estudio HERS/HERS II, el promedio de la edad de los pacientes fue de 67 (rango 44-79); 75% de las mujeres reclutadas en el estudio fueron usuarias por primera vez de hormonas. En el estudio WHI, el promedio de edad de las pacientes fue 63 años de edad (rango 50-79) al momento del tamizaje; 75% de esas mujeres nunca habían tomado hormonas antes del estudio. Aunque la edad de la población del estudio varió en cierto grado, la mayoría de las participantes fueron mujeres postmenopáusicas viejas que habían tenido la menopausia 10 años antes.

En la población general, la TRH se comienza generalmente en mujeres menopáusicas que son mucho más jóvenes y presumiblemente más sanas que las reclutadas en los estudios HERS/HERS II y WHI (Gambacciani et al, 2002).

El estudio WHI fue realizado en mujeres postmenopáusicas que tenían una historia negativa de eventos cardiovasculares. En mujeres clínicamente sanas, la enfermedad vascular asintomática no se podía descartar automáticamente en mujeres de 60 años de edad o más. En el estudio WHI, sin embargo, el 66% de las participantes tenían más de 60 años de edad. El estado de salud de los individuos se refleja en la medicación concomitante; en el WHI hubo más mujeres sanas postmenopáusicas, con antihipertensivos que en el HERS/HERS II (36 vs. 33%). 20% de las mujeres sanas en el estudio WHI tomaban aspirina y 7% tomaban estatinas al inicio del estudio. Estos datos indican que una proporción sustancial de las llamadas mujeres postmenopáusicas “sanas” del WHI estaban en tratamiento activo para factores o condiciones cardiovasculares. Esta observación no está de acuerdo con la clasificación que los autores hicieron de estas mujeres como sanas.