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REVISTA DE MENOPAUSIA
Efecto de los estrógenos equinos conjugados en las mujeres postmenopáusicas con histerectomía* * La importancia histórica y el desarrollo de la de la TRH, hacen de este artículo una información vital. Además, nos recrea con la seriedad con que es diseñado este tipo de estudios. Nota del editor. The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial, JAMA, April 14, 2004; 291 (14): 1701. THE WOMEN’S HEALTH INITIATIVE STEERING COMMITTEE. La terapia estrogénica ha estado disponible para las mujeres postmenopáusicas por más de 60 años. Los beneficios comprobados incluyen el alivio de los síntomas vasomotores, la atrofia vaginal y la prevención y tratamiento de osteoporosis. Los estudios observacionales primariamente percibieron que las preparaciones de estrógenos sin oposición habían sugerido una reducción del 30 al 50% en eventos coronarios 1-3 y de un 8 al 30% de aumento en el cáncer de mama cuando su uso se extendía4-6.El estudio clínico de terapia hormonal Women‘s Health Initiative, WHI, fue diseñado en 1991-1992 usando la evidencia acumulada disponible en esa época 7. Dos ensayos paralelos de terapia hormonal, aleatorizados y controlados con placebo se tuvieron en cuenta para determinar si los estrógenos equinos conjugados, EEC, solos (para mujeres con histerectomía previa) o en combinación con progestinas (acetato de medroxiprogesterona, AMP) podrían reducir los eventos cardiovasculares en la mayoría de las mujeres postmenopáusicas sanas. El estudio WHI de estrógenosprogestágenos fue suspendido en julio del 2002, después de un promedio de 5.2 años de seguimiento, porque los riesgos para la salud de las pacientes excedía el de los beneficios: la enfermedad cardíaca coronaria, ECC, el accidente cerebral trombótico y la enfermedad tromboembólica venosa se aumentaron en las mujeres asignadas al grupo de la terapia activa con estrógenos más progestinas. El cáncer de mama también se incrementó, pero el cáncer colorectal, las fracturas de cadera y otras fracturas se redujeron. La falta de beneficios para la ECV fue confirmada por el estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), que también probó los EEC más MPA en mujeres con enfermedad arterial coronaria de base9.A pesar de la suspensión prematura del estudio WHI estrógenos más progestinas, el brazo del WHI-estrógenos solos se continuó con un permanente monitoreo por parte de un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad (DSMB) debido a que los riesgos y beneficios no habían sido adecuadamente determinados. En febrero del 2004 el National Institute of Health (NIH) decidió terminar la fase de intervención del estudio de estrógenos solos, antes de la terminación programada para octubre del 2004 a marzo del 2005. Este reporte presenta los resultados del ensayo de estrógenos solos usando los datos disponibles hasta febrero 29 del 2004, antes de notificar a los participantes de la decisión en marzo 1 del 2004. Informes detallados posteriores incluirán resultados adicionales entre el seguimiento rutinario de las participantes y el día de terminación del estudio. Un estudio anexo de demencia y función cognitiva será reportado por separado. Dos componentes adicionales del WHI que estudian el efecto de un patrón de dieta baja en grasa e independientemente los efectos de suplementos de calcio más vitamina D están en proceso.
Métodos Población de estudio y aleatorización Los detalles de criterios de aleatorización y métodos de recolección de pacientes fueron ya publicados 7,10. Brevemente, la mayoría de las participantes se convocaron por medio de una campaña directa por correo dirigida a las mujeres elegibles, en adición a campañas de anuncios locales y nacionales en los medios. Las mujeres elegidas tenían edades entre 50 y 79 años al inicio del tamizaje, habían sido histerectomizadas (de este modo consideradas postmenopáusicas para el propósito del reclutamiento), y debían haber residido durante tres años en el área. Las exclusiones mayores fueron relacionadas con riesgos competentes (cualquier condición médica asociada con una predicción de supervivencia de tres años), seguridad (p. ej. cáncer de mama previo u otros cánceres en los últimos 10 años, con excepción del cáncer de piel diferente al melanoma), problemas de adhesión y retención (p. ej. alcoholismo, demencia y problemas de motilidad) o a juicio clínico del prestador de salud de la participante de continuar la terapia hormonal en mujeres osteoporóticas sintomáticas. Se requirió un período de lavado de tres meses para aquellas mujeres que usaban terapia hormonal al tamizaje inicial. Antes del informe del HERS en 199711 el cual cambió los criterios de eligibilidad, 171 mujeres con historia de tromboembolismo venoso (TEV) fueron reclutadas. Los protocolos de consentimiento fueron aprobados por el comité institucional de cada participante (ver al final del artículo) y todas las mujeres dieron un consentimiento escrito.Las mujeres elegibles se aleatorizaron a recibir 0.625 mg/día de EEC (Premarin, Wyeth, St Davids, Pa) o a placebo, en iguales proporciones. La aleatorización computarizada y los procedimientos ciegos ya se han descrito 12. Un pequeño balance en el número de mujeres en cada grupo fue la consecuencia de un cambio en el protocolo inicial eliminando la intervención de estrógenos solos en mujeres con útero8.Seguimiento y recolección de datos Las participantes del estudio fueron contactadas por teléfono seis semanas después de la aleatorización para averiguar por síntomas y reafirmar la adherencia al tratamiento. Cada seis meses se hizo el seguimiento por teléfono o por visitas clínicas, con visitas clínicas exigidas cada año. En cada contacto se comprobó adherencia al tratamiento, y se obtuvo información de síntomas, problemas de seguridad y objetivos. Se practicaron electrocardiogramas de base en las visitas de los años 3, 6 y 9. Se requirieron mamografías y examen de senos anuales; la medicación se suspendía si esas medidas de seguridad no se realizaban o los resultados no podían ser verificados. Las participantes se siguieron desde su ingreso hasta la muerte, pérdida en el seguimiento o al tiempo de la pérdida de contacto a pesar de la adherencia a la medicación del estudio. Se midieron lípidos de base al año en especímenes de sangre en ayunas en una submuestra aleatorizada del 8.6% de las mujeres. Los métodos de la colección de las submuestras y el manejo y la calidad ya se han publicado 12.Continuidad y suspensión de la medicación en el estudio Durante el ensayo los síntomas intolerables tales como mastodinia se manejaron reduciendo el número de días en la semana en que se tomó la medicación. La participante y el personal participante en el estudio desconocían el proceso cuando se hicieron esos ajustes. La medicación del estudio se suspendió en participantes que experimentaron un infarto del miocardio (IM), ACV, fractura o una injuria que requiera hospitalización, cirugía en que se emplee anestesia, cualquier enfermedad que termine en inmovilización por más de una semana, cualquier otra enfermedad grave en la cual el uso de hormonas se considerara inapropiada. La decisión de reiniciar la medicación del estudio después de un IM o ACV fue dejado a discreción del centro hospitalario, de la participante y de su médico. La medicación del estudio fue definitivamente descontinuada en mujeres que desarrollaron cáncer de mama, trombosis venosa profunda (TVP), o embolismo pulmonar, (EP), melanoma maligno; meningioma, triglicéridos en niveles mayores de 1000 mg/dL (11.3 mmol/L); o quienes fueron formulados por su personal de salud con estrógenos, testosterona o modulador selectivo de estrógenos. Determinación de objetivos Los objetivos a ser evaluados fueron extraídos de las historias clínicas por médicos asignados para cada centro médico, quienes fueron ciegos a la asignación de tratamiento y a los síntomas relacionados con la medicación del estudio. La adjudicación final de la clave de los objetivos cardiovascular y cáncer, también como el de fractura de cadera y muertes se realizó centralmente por médicos del WHI, neurólogos o cancerólogos. Los resultados a nivel central fueron informados a medida que estaban disponibles, junto con eventos adjudicados localmente. Incluidos cuando la adjudicación central no había sido completada. Los resultados adjudicados centralmente estuvieron disponibles en un 95.7% para eventos C, 92.4% para ECV, 91.8% para casos de TE, 97.2% para cáncer de mama, 99.2% para cánceres colorectales, 89.2% para fracturas de cadera, y 80.3% para muertes. Las definiciones detalladas de los objetivos y los métodos de verificación, documentación y clasificación de los objetivos ya han sido publicadas 13.Enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardíaca coronaria se definió como IM agudo cuando requería un día de hospitalización, IM silenciosa determinada por series de electrocardiogramas tomados cada 3 años, o muerte debido a una ECV. El ACV se definió como el inicio rápido de un déficit neurológico de más de 24 horas de duración, apoyado por imágenes en la mayoría de los casos (89.8% tenían estudios de tomografía computarizada/ resonancia nuclear disponibles). El tromboembolismo venoso fue definido como embolismo pulmonar, EP, o trombosis venosa profunda, TVP, y requirió síntomas clínicos apoyados por estudios diagnósticos relevantes. Los eventos totales de ECV incluyen enfermedad cardíaca coronaria, (ECC), ACV, TVP, angina que requiera hospitalización, procedimientos de recanalización coronaria, falla cardíaca congestiva, enfermedad arterial carótida, y enfermedad vascular periférica. Cáncer. Todos los cánceres diferentes a los cánceres de piel, con excepción del melanoma, fueron confirmados por informe de patología, disponible en un 98.2% para cánceres invasivos de mama, 95.0% de cánceres colorrectales, y 80.6% para otros cánceres. Fracturas. Todas las fracturas clínicas reportadas diferentes a las de costilla, esternón, cráneo / cara, dedos de manos y pies, y vértebras cervicales, fueron verificadas por visión radiológica, RNM o informes quirúrgicos; los investigadores del WHI no obtuvieron Rx de columna para verificar las fracturas vertebrales subclínicas. Índice global. El índice global de riesgos y beneficios se definió para cada mujer al momento del primer evento entre los objetivos monitoreados (ECV, ACV, TE, cáncer de mama, cáncer colorrectal, fracturas de cadera, y muerte) 14.Poder estadístico y análisis El diseño del estudio asumió que 12.375 mujeres necesitarían ser aleatorizadas para alcanzar un poder del 81% para detectar una reducción del 21% en las tasas de ECV, para un seguimiento proyectado a 9 años en promedio. Este tamaño de muestra podría proveer 65% de poder estadístico para detectar una reducción del 20% en las tasas de fracturas de cadera. Un seguimiento adicional de 5 años fue planeado para alcanzar un poder del 79% para detectar un 22% de aumento de las tasas de cáncer de mama 7. Los cálculos basados en el tamaño de la muestra observada y la edad de distribución daba un poder estimado de 72%, 55% y 71% para ECV, fractura de cadera y cáncer de mama respectivamente12. La falta de adherencia a la medicación del estudio se sumó a cada año de seguimiento como la proporción acumulativa de las pacientes aleatorizadas que habían suspendido la medicación (dropouts) y similarmente la proporción de mujeres que comenzaban a tomar la medicación de hormonas menopáusicas a través de la prescripción de su profesional de salud (pro-ins), después de excluir las muertes anteriores. Las participantes se clasificaron por su más reciente estatus con miras a la medicación del estudio (hállase suspendido o no). Aquellas mujeres que temporalmente suspendieron el estudio, la medicación del estudio, se consideraron adherentes en este análisis.Las comparaciones de las tasas de eventos se basaron en el principio de “intento de tratar” usando métodos de falla de tiempo. Para un objetivo determinado, el tiempo del evento se definió como el número de días entre la aleatorización y el primer diagnóstico postaleatorización del evento designado. Para los IMs silenciosos, la fecha del electrocardiograma de seguimiento fue usada como la fecha del evento. El tiempo de seguimiento fue censado al tiempo del último contacto o muerte documentados. Las comparaciones de los objetivos primarios son presentadas como riesgos de peligros (HR) y los intervalos de confidencia del 95% (ICs) del análisis proporcional de riesgo de Cox 15, estratificados por edad, enfermedad anterior, y estatus de aleatorización en el ensayo de dieta baja en grasa.La tasa de riesgo acumulativo se estimó por el método de Kaplan-Meier para cada objetivo designado. Dos formas de índice de confidencia (IC) de variabilidad fueron calculados y, como tal, son comparables con la mayoría de otros informes de estudios de terapia hormonal. Para reconocer múltiples temas medidos, se calcularon ICs usando métodos de secuencia de grupos y para objetivos secundarios una corrección de Bonferroni basada en el plan de monitoría de los datos y seguridad (ver abajo). Debido a que el ensayo estuvo cerca de la terminación, como había sido planeado, el impacto del ajuste de secuencia de grupo en la amplitud del ICs es pequeño. La corrección de Bonferroni refleja el diseño y las prioridades de monitoría del estudio y por lo tanto puede ser menos relevante para la interpretación de los resultados del mismo. A menos que se indicara otra cosa, todos los ICs y valores p son nominales. El análisis estadístico fue realizado usando la versión 9.0 SAS (SAS Institute, Cary, NC) y la significancia fue establecida al nivel 0.5 por aproximadamente un factor en esas series. El análisis de sensibilidad fue dirigido a explorar el posible impacto en la falta de adherencia a los medicamentos del estudio. En ese “anales complier” la asignación a la aleatorización se conservó pero el seguimiento para una mujer fue censado seis meses después de que ella fuese considerada no adherente (definida como si tomara el 80% de las píldoras recetadas para el estudio). Datos y monitoría de seguridad. Los enlaces de monitoría estadística se basaron en los procedimientos secuenciales de grupo de O‘Brien-Flemeing 16, con enlaces asimétricos para beneficios (0.025 nivel mayor de enlace para ECV) y adversidades (0.05 nivel menor de enlace). Los enlaces para efectos adversos para monitoría a los 6 meses de objetivos como ECV, ACV, ET, fracturas de cadera, cáncer colorectal, y muertes por causas diferentes a las enfermedades monitorizadas incorporadas a la corrección de Bonferroni. La corrección de Bonferroni no se aplicó a cáncer de mama porque éste fue el objetivo primario de seguridad. Se consideró la suspensión temprana si un enlace con una enfermedad específica se cruzaba y el índice global era soporte para la dirección total de los efectos de los EEC.Resultados Monitoría del ensayo y terminación temprana A principios del 2000 y de nuevo en el 2001, después de revisar los datos del estudio de los estrógenos solos y los estrógenos más progestinas, el comité de seguridad (DSMB) recomendó que se informara a las participantes en ambos estudios, de un aumento temprano de las tasas de enfermedad cardíaca, ACVs, y coágulos sanguíneos en las mujeres que tomaban las píldoras con hormonas activas. En el 2002, con la suspensión temprana del ensayo de estrógenos más progestinas, las participantes en el ensayo de estrógenos solos se informaron del no aumento de las tasas de cáncer de mama en las mujeres que en ese momento tomaban EEC. La DSMB continuó monitorizando muy de cerca el brazo de estrógenos solos. Los revisores del DSMB de los datos del análisis interno planeado para agosto del 2003, más un análisis no planeado usando los datos desde noviembre 30 de 2003, no llegaron a una recomendación de consenso. Ninguno de los enlaces predefinidos para suspenderlo se habían cruzado, aunque el ACV se fue aproximando como el efecto adverso. En febrero 2 de 2004, siguiendo la revisión con revisores adicionales, el NIH decidió suspender la fase de intervención del estudio. El NIH concluyó que se había completado un período de seguimiento de casi 7 años y que el EEC no parecía afectar el riesgo de ECV, el objetivo primario del estudio. Además el NIH encontró un riesgo aumentado de ACV que fue igual al reportado en el estudio de estrógenos más progestinas. Reconociendo el riesgo de ACV y que no se podría demostrar cardioprotección o riesgo de cáncer de mama en el período de intervención restante, el NIH consideró inaceptable exponer a mujeres sanas en un ensayo de prevención, a este riesgo 17. En marzo 1 de 2004 las participantes fueron informadas sobre la terminación del estudio y se les advirtió que descontinuarán la medicación asignada. Los datos disponibles hasta febrero de 2004 por recolección rutinaria se incluyeron en este informe.Características basales Entre 1993 y 1998, un total de 10.739 mujeres fueron aleatorizadas en el brazo de estrógenos solos. Las características demográficas, historia clínica, y el comportamiento de salud de esas mujeres se han descrito con detalles 18. En general, las participantes en el estudio fueron sanas y a un riesgo promedio de ECV y cáncer de mama, aunque 441(4.1%) con IM previo y revascularización coronaria fueron enroladas. Los grupos de intervención fueron bien balanceados basalmente sobre factores de características demográficas y riesgo de enfermedad.
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