Terapia no Hormonal para los fogajes Menopáusicos. Revisión Sistemática y meta-análisis*

HEIDI D. NELSON, KIMBERLY K. VESCO, ELIZABETH HANEY, RONGWEI FU, ANNE

NEDROW, JILL MILLER, CHRISTINA NICOLAIDIS, MIRANDA WALKER, BA LINDA

HUMPHREY

Los fogajes son el síntoma más común relacionado con la transición menopáusica1. Son experimentados por más del 50% de las mujeres menopáusicas, pueden persistir por varios años después de la menopausia y en algunas mujeres pueden interferir con sus actividades o el sueño a tal grado que se necesita tratamiento1.

Un fogaje es una sensación espontánea de aumento de la temperatura, a menudo asociado con sudoración, palpitaciones y ansiedad, como resultado de la respuesta vasomotora a la disminución de estrógenos.

Se ha formulado la hipótesis de que la concentración de endorfinas en el hipotálamo disminuye con la reducción de la producción de estrógenos, aumentando la liberación de serotonina y norepinefrina.

Esto baja el umbral en el núcleo termorregulador y lleva a una pérdida inapropiada de los mecanismos termorreguladores2 ,4.

Los estrógenos han sido usados como suplementos hormonales por casi 60 años para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, y estudios controlados y randomizados (RCTs) indican que dichos estrógenos reducen la frecuencia de los fogajes en un 77%5 o a aproximadamente 2.5 a 3 fogajes por día comparados con el placebo6.

Sin embargo, estudios recientes reportan efectos adversos de los estrógenos7-9, tales como eventos cardiovasculares y cáncer de mama y han despertado importantes preocupaciones para su uso. Después de las publicaciones del Women‘s Health Initiative (WHI) en el 2002 comparando los estrógenos con placebo, las prescripciones de terapia estrogénica en Estados Unidos descendieron de 91 millones de usuarias en el 2001 a 57 millones en el 2003 10.

El tratamiento de los síntomas menopáusicos continúa siendo una indicación para los estrógenos, aunque la Food and Drug Administration de USA advierte a los clínicos sobre su uso en las dosis más pequeñas efectivas y por la más corta duración 11.

La preocupación por el uso de los estrógenos ha llevado a un creciente interés en las terapias alternativas para mejorar los síntomas menopáusicos.

Las mujeres con cáncer de mama que no pueden tomar estrógenos también buscan alternativas. Una encuesta en mujeres de 45 a 65 años enroladas en organización de mantenimiento de salud realizada antes la publicación del Women’s Health Initiative informó que el 22% de las mujeres usaban terapias alternativas para manejar sus síntomas menopáusicos 12.

Estas incluían manejo del estrés, remedios de no-prescripción, cuidado quiropráctico y naturopráctico, terapia de masajes, dieta de soya, hierbas y acupuntura12. La idea de que las terapias actúen en varios componentes no estrogénicos de la respuesta vasomotora que influyan en los síntomas es razonable; sin embargo, a la evidencia de su eficacia y efectos adversos todavía le falta claridad.

El propósito de esta revisión es comparar la eficacia y los efectos adversos de otras terapias diferentes a los compuestos primarios de estrógenos, progestinas o progesterona, o andrógenos para los fogajes basados en los RCTs publicados.

Para simplificar, aquellas serán referidas como terapias no-hormonales, aunque algunos tratamientos como isoflavonas de las plantas tienen una débil acción estrogénica y actividades antiestrogénicas. Esta revisión usa la metodología que determina la fortaleza y limitaciones de la evidencia disponible para dar una medida comparativa de las opciones de tratamiento.

Las terapias incluidas en esta revisión y el meta-análisis se seleccionaron de una revisión sistémica más amplia de tratamientos de síntomas menopáusicos llevada a cabo por los investigadores 1.

A los estudios reportados de noviembre del 2004 a octubre del 2005 se agregó la revisión previa1. Para comparar la eficacia entre las terapias incluyendo los estrógenos, incluimos estudios usando agentes ingeridos, tratamientos comparables con placebo que reportaron fogajes como objetivos. Estos incluyendo estudios con antidepresivos, otras medicaciones de prescripción como Lonidina, y extractos de isoflavona derivados del trébol rojo (red clover) y la soya.

Estudios con otras terapias tales como formas dietarias de isoflavonas (harinas, polvo o alimentos), hierbas y otros suplementos dietarios, acupuntura, terapias energéticas y terapia de comportamiento como técnicas de relajación no se incluyeron por falta de estandarización de dosis y formas y por enfoques disímiles en cuanto al enmascaramiento y los controles. Los estudios disponibles de estas terapias no prueban la eficacia en la mejoría de los fogajes y se describen en otro lugar1.

Métodos

Identificamos estudios relevantes en búsquedas comprensivas de MEDLINE (1966-octubre 2005), PsycINFO (1974-octubre 2005), y el Cochrane Controlled Clinical Trials Register Database (1966-octubre 2005). Buscamos también MANTIS (1880-julio 2004) y en la base de datos de Allied and Complementary Medicine Database (AMED) (1985-agosto 2004), pero estos dieron estudios no relevantes.

Los términos específicos de la búsqueda están disponibles por parte de los autores 1.

Se obtuvieron artículos adicionales por búsqueda manual de revisiones sistemáticas recientes13-15, lista de referencias de artículos relevantes y listado en sitio de la Web. Entramos las citas en una base de datos electrónica usando el Enanote version 6.0 (Thomson ISI Research-Soft, Carlsbad, Calif).

Solamente fueron incluidas publicaciones en inglés, aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo que dieran datos de tratamiento de los fogajes menopáusicos usando una o más terapias no-hormonales.

Estudios cabeza-cabeza sin un grupo placebo que comparara las terapias hormonales con estrógenos u otras medicaciones fueron excluidos por la dificultad para interpretar los resultados sin un placebo.

Entre las participantes se incluyeron mujeres que experimentaban fogajes y que eran reclutadas en los sitios de cuidado de salud de la población general.

Los estudios que incluían mujeres con cáncer de mama se excluyeron y solamente datos únicos de ellos como, por ejemplo, el uso concomitante de tamoxifeno u otros moduladores selectivos de estrógenos (SERMs) fueron registrados.

Estudios de mujeres con otras enfermedades mayores o uso de estrógenos dentro de un mes del inicio del estudio fueron excluidos. Los estudios fueron incluidos si tenían la medida de la frecuencia y la severidad de los fogajes.

La frecuencia se obtuvo por el uso de los diarios de síntomas auto-reportados. Las medidas de severidad fueron también auto-reportadas pero en una variedad de formas tales como usando una escala graduada o una medida compuesta (frecuencia y severidad)16.

La frecuencia de los fogajes y las mediciones compuestas han demostrado validez y confiabilidad, y están altamente correlacionadas 16.

Algunos estudios usando puntajes acumulativos de síntomas, tales como los obtenidos con el Índice de Kupperman17 y la escala climatérica de Greene18, para describir los fogajes tan bien como otros síntomas menopáusicos.

Sin embargo, el uso de esos puntajes es problemático porque algunos no han sido validados, contienen diferentes componentes y no se pueden comparar directamente, y las medidas de los síntomas vasomotores no se pueden expresar específicamente.

Los resultados fueron determinados por las diferencias en los fogajes medidos basalmente comparados con los del final del estudio. Los efectos del tratamiento fueron definidos como la diferencia en los resultados entre los grupos de tratamiento y placebo al final del estudio.

De cada estudio, extrajimos características de los pacientes, criterios de elegibilidad, intervenciones (tratamiento, dosis, duración), comparaciones, número de incluidas, y pérdidas de seguimiento, métodos de medir los resultados, resultado de cada objetivo y eventos adversos.

Los resultados de intención de tratar fueron registrados cuando estaban disponibles. Los efectos benéficos y adversos de las terapias fueron considerados en igualdad de importancia y ambos tipos de objetivos fueron extraídos y sumados.

Revisamos todos los estudios elegibles por calidad y aplicamos el enfoque de la mejor evidencia que enfatizó en la más alta calidad y el diseño más riguroso 19.

Dos revisores midieron independientemente la calidad de los estudios basados en la validez interna y externa de estos, usando criterios desarrollados por la US Preventive Task Force20.

Estos criterios incorporan elementos claves de la lista del CONSORT 21. También consideramos criterios adicionales relacionados con el tamaño de la muestra (50 pacientes por grupo) y duración (cuatro semanas) basados en investigación metodológica de los estudios sobre fogajes 16.

El acuerdo entre los investigadores fue alto (=0.78). Cuando los revisores estaban en desacuerdo, un puntaje final fue alcanzado a través de consenso con un tercer revisor (H D N).

Realizamos un meta-análisis para determinar los estimados combinados de la eficacia de la terapia en la reducción de la frecuencia de los fogajes, el resultado más uniformemente medido en los estudios.

Los reestudios elegibles para el meta-análisis proporcionaron datos adecuados para frecuencia de los fogajes. En algunos casos, obtuvimos datos adicionales contactando a los investigadores 22, 23.

La diferencia promedio (DE) en número de fogajes por día entre los grupos de tratamiento y controles se obtuvo o se estimó en cada estudio. Cuando la diferencia promedio (DE) fue estimada, asumimos correlación entre la línea de base y los puntos finales como cero para producir estimados más conservadores.

La mayoría de los estudios cruzados en esta revisión no reportaron análisis cruzado adecuado y no incluyeron períodos previos de lavado, limitando la interpretación del resumen estadístico.

Para combinar los estudios cruzados con los estudios de diseño paralelo en un meta análisis simple, usamos datos solamente del primer periodo 24.

Usamos modelos de efectos al azar 25 porque hubo evidencia de heterogeneidad a un nivel significativo de p=.10 y la h estadística, porcentaje total de variación en todos los estudios debido a la heterogeneidad mejor que a la casualidad, de más del 25%26.

Los estudios fueron estratificados por el tipo de terapia y la duración del seguimiento cuando los datos lo permitían. Realizamos análisis de sensibilidad para evaluar los efectos de la dosis, uso concomitante de SERMs, cualidad de los estudios (eliminando los estudios considerados de baja calidad), y grados de correlación entre la línea de base y las medidas de resultados. Medimos los sesgos de publicación usando el método de regresión lineal de Egger27.

No se detectaron sesgos de publicación por estos métodos; sin embargo, la interpretación es limitada por el pequeño número de estudios de cada terapia28. Todos los análisis se realizaron usando Stata versión 9.0 (Stata Corp LP, Collage Station, Tex).