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REVISTA DE MENOPAUSIA
Síndrome Metabólico en la Menopausia SANTIAGO PALACIOS*
RESUMEN El síndrome metabólico se diagnostica según criterios establecidos, ya sea por la OMS obesidad, hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina) o más recientemente por la ATP III (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III Report. Este último hace énfasis en la obesidad abdominal, la dislipidemia aterogénica, la hipertensión y el aumento de la glucosa en ayunas. Sin presumir ser una entidad nosológica, el síndrome metabólico ha aparecido como el precursor más importante de una epidemia de enfermedad cardiovascular, no sólo en los países occidentales. El síndrome metabólico es indicador de riesgo cardiovascular y de diabetes tipo II. La resistencia a la insulina es, per se, un factor de riesgo cardiovascular y de diabetes II. Los estrógenos en dosis habituales o bajas, por vía oral o transdérmica son beneficiosos, mientras que el etinilestradiol y los estrógenos conjugados equinos en dosis altas y el l-norgestrel y el acetato de medroxiprogesterona deterioran la sensibilidad a la insulina. La disminución de peso mediante cambios en los hábitos alimenticios y el ejercicio físico la mejoran. Si estas medidas no son suficientes se puede recurrir a otras medidas terapéuticas. Palabras clave: síndrome metabólico, resistencia a la insulina, riesgo cardiovascular, terapia hormonal, dieta, ejercicio, menopausia ABSTRACT Metabolic syndrome is diagnosed according to criteria set by either WHO (obesity, high blood pressure, dyslipidemia, insulin resistance) or more recently by ATP III (National Cholesterol Education Program´s Adult Treatment Pane III Report): The latter. Emphasizes abdominal obesity, atherogenic dyslipidemia, high blood pressure and increased fasting glucose. Without presuming a nosologic entity, the metabolic syndrome is emerging as by far the most important precursor of an epidemic of cardiovascular disease, not only in western countries. The metabolic syndrome is a predictor of cardiovascular risk and development of type II diabetes. Insulin resistance is in itself a risk factor for cardiovascular disease and type II diabetes. Estrogens at habitual or low doses given by oral or transdermal route are beneficial, while ethynilestradiol and conjugated equine estrogens at high doses as well as l-norgestrel and MPA deteriorate sensibility to insulin. Loosing weight by alimentary changes and exercise are beneficial. If these measures are not enough, other therapeutic strategies need to be undertaken. Key words. Metabolic syndrome, insulin resistance, cardiovascular risk, hormone therapy, diet, exercise, menopause Ya en el año 1988, Reaven1 definía como Síndrome X a la presencia de hiperinsulinemia, aumento de los triglicéridos plasmáticos, disminución de la fracción HDL colesterol y aumento de la tensión arterial. Todos estos signos tienen su base en el aumento a la resistencia a la insulina. Hoy lo conocemos con el nombre de Síndrome metabólico. La insulinorresistencia (IR) es la menor respuesta de los tejidos periféricos (fundamentalmente tejido graso y músculo) a la acción de la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado, lo que trae aparejado en primera instancia aumento de la producción y secreción de insulina por el páncreas, como mecanismo compensatorio para mantener los niveles de glucemia tanto basal como postprandial. En segunda instancia, por agotamiento de las células de Langerhans, la insulina no es capaz de controlar la glucemia, produciéndose el desarrollo de diabetes. El aumento de riesgo cardiovascular de los diabéticos es conocido por todos2,3. La insulinorresistencia produce aumento del riesgo cardiovascular4-6 y del desarrollo de diabetes tipo II7. La causa del desarrollo de insulinorresistencia es multifactorial: factores genéticos, envejecimiento, sedentarismo, sobrepeso8. La hipoestrogenemia postmenopáusica tendría también su participación en la génesis de IR. El Síndrome metabólico es la expresión clínica de la IR, pero no todas las mujeres que tienen IR presentan el Síndrome metabólico9. Es decir que no toda IR se expresa con los caracteres clínicos descriptos por Reaven. Insulinorresistencia La IR es la disminución de la sensibilidad a la insulina en la captación y metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos, lo que produce, en consecuencia, aumento de la síntesis y secreción de la insulina por las células beta del páncreas7. La sensibilidad a la insulina está gatillada por el número y afinidad de los receptores insulínicos y la adecuada estimulación de las enzimas intracelulares que producen, por un lado, la síntesis de glucógeno, y por otro lado, la oxidación de la glucosa, eliminándose así sus productos de degradación tales como el lactato y el piruvato7 La insulina estimula tanto el transporte de la glucosa a través de la membrana celular (Glut 4), como las enzimas tales como la Hexoquinasa II (HK II), glicógeno sintetasa (GS), la fosfofructoquinasa (FFQ), piruvato dehidrogenasa (PD) y lactato dehidrogenasa (LD). Todas estas enzimas son responsables de la transformación de la glucosa en glucosa 6 fosfato (HK II), en glicógeno (GS), o bien en la degradación hacia piruvato (FFQ) y lactato (LDH). Figura 1. Figura 1. Esquema simple de las acciones de la insulina en los tejidos periféricos (tejido graso y músculo). Ver texto. Adaptación de Ferranini7 En síntesis la insulina en los tejidos periféricos (tejido adiposo y músculo) produce la reserva de glucógeno a través del mecanismo de glicogénesis y de la oxidación de la glucosa, eliminando sus productos de degradación (lactato y piruvato), manteniendo así estables los niveles de glucemia plasmática.En el hígado la glucoquinasa (GQ) fosforila a la glucosa produciendo glucosa-6.-fosfato. Ésta a través de la Glucógeno sintetasa (GS) almacena glucógeno y a través de la fosfofructoquinasa permite la oxidación de la glucosa. Estas enzimas son estimuladas por la insulina, mientras que ésta inhibe la glucosa-6-fosfatasa y la fosfocarboxilasa responsables de la transformación de piruvato en glucosa-6-fosfato y de ésta en glucosa. La enzima glucógeno fosforilasa (GP) es responsable de la degradación del glucógeno en glucosa-6-fosfato, produciéndose así la glucogenolisis. La glucosa así formada es excretada a la luz vascular aumentando los niveles de glucemia en sangre. Figura 2. Figura 2. Esquema de las acciones de la insulina sobre las enzimas hepáticas. Mecanismo de glicogénesis. Ver texto. Adaptación de Ferranini 7. En la IR se produce inhibición de las enzimas estimuladoras de la formación de glucógeno y estimulación de las responsables de la glucogenolísis. No se conoce cuanto aporta cada una, ni en cual de los eslabones comienza el deterioro de la acción de la insulina intracelular.Las concentraciones de insulina en sangre están directamente relacionadas con las variaciones de la sensibilidad a la insulina: la resistencia celular a la acción de la insulina produce aumento de la secreción de ésta por el páncreas con el objeto de mantener la homeostásis de la glucosa. Pero deben existir pequeños aumentos de los niveles de glucemia porque, de otra manera, ¿cómo se entera el páncreas que debe secretar más insulina? Pequeñas diferencias en la insulinemia modulan la concentración sérica de los acidos grasos no saturados o ácidos grasos libres (AGL). La IR produce aumento de la lipólisis en los tejidos periféricos con el consecuente aumento de AGL. La liberación de AGL hacia el torrente sanguíneo y el impacto de los mismos sobre el hígado producen aumento de la glucemia a través de 2 mecanismos: 1) Inhiben las captación de la glucosa en la célula hepática; y 2) estimula la gluconeogénesis hepática 10. Hay una relación directa entre las concentraciones plasmáticas de AGL y la producción de glucosa por el hígado y los niveles de glucosa en sangre11.El aumento de la oxidación hepática de los AGL estimula la gluconeogénesis posiblemente a través de la activación de la Acetil-CoA y su función estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, la enzima responsable de la gluconeogénesis hepática 12.A través de estudios en animales de laboratorio 13 se demostró que la acción de los AGL sobre el metabolismo de la glucosa es a través de una acción directa sobre el hígado (a mayor concentración de AGL mayores niveles séricos de glucosa), no mediada por la insulina.En conclusión: el aumento de AGL produce elevación de los niveles plasmáticos de glucosa, producida por la acción directa de los AGL en el hígado. Resumiendo: La glucemia es regulada por 1) la acción de la insulina en los tejidos periféricos2) la acción
de la insulina sobre el hepatocito Efectos de la insulinorresistencia La elevación crónica de los niveles plasmáticos de insulina tiene efectos adversos per se: 1) Proliferación de las células
espumosas y depósito de lípidos en la pared vascular15 La IR aumenta la actividad de la lipasa, enzima responsable de la lipólisis en el adipocito, produciendo aumento de los AGL. El tejido visceral abdominal (medido a través de la circunferencia de la cintura) es metabolicamente muy activo en la producción de AGL, siendo su presencia un factor independiente de riesgo cardiovascular 16.El aumento de los AGL produce síntesis de triglicéridos a nivel hepático. Los triglicéridos son producto de la unión del glicerol con ácidos grasos, siendo el glicerol un producto de degradación de la glucosa (la glucosa es un precursor necesario del glicerol). El aumento en la producción de triglicéridos deriva en aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDLcolesterol) y disminución de las de alta densidad (HDL2 y HDL3 colesterol). La lipasa hepática aumenta con la IR produciendo aumento de los triglicéridos y del LDL colesterol y disminución del HDL, condiciones que afectan negativamente la salud cardiovascular en la mujer 17.El estudio Framingham 18 encuentra aumento de triglicéridos, LDL-colesterol y colesterol total, y disminución del HDL en las mujeres diabéticas.A través de los mecanismos oxidativos del metabolismo hidrocarbonado a nivel celular seproduce aumento de la temperatura, efecto que se mide a través de la calorimetría. La termogénesis alterada en la insulinorresistencia tiene su impacto fisiopatológico: la disminución de la termogénesis postprandial, provocada por la resistencia a la insulina, provoca aumento de peso 19. La IR sería un predictor del aumento de peso en la menopausia, exceptuando las mujeres obesas y las negras20.La contraparte clínica de este fenómeno es: 1) La diabetes está frecuentemente asociada con sobrepeso/obesidad 2) El aumento de peso es un riesgo para la diabetes y la insulinorresistencia 3) Las mujeres diabéticas son especialmente resistentes a bajar de peso con dietas hipocalóricas El aumento de la tensión arterial producido por la IR se debería a 1) aumento de la concentración de catecolaminas que provoca vasoconstricción; y 2) aumento de la reabsorción de sodio y agua a nivel de los túbulos renales 21Factores de riesgo para el desarrollo de insulinorresistencia
Síndrome metabólico El Síndrome metabólico está caracterizado por: 1. Aumento de la adiposidad abdominal 2. Aumento de la tensión arterial 3. Aumento de los triglicéridos 4. Disminución del HDL-colesterol 5. Aumento del PAI1, fibrinógeno y factor VII 6. Disminución de la SHBG Se encuentra en el 10% de las mujeres con curva de tolerancia a la glucosa normal, en el 42% con curva alterada y en el 78% de las portadoras de diabetes tipo II 5 Cuadro 1 En el 3º Encuentro del Programa Nacional de educación del Colesterol ATPIII22 definieron como Síndrome Metabólico a la presencia de 3 sobre los siguientes 5 ítems.Cuadro 1. Criterios diagnósticos de la regulación de la glucosa Valores de glucosa en mg/dl Normal GAA TGA Diabetes Ayuno <110 110-125 ——— =>126 Postcarga 2 hs. <140 ——— 140-199 =>200 GAA: Glucemia en ayunas alterada TGA: Tolerancia a la glucosa alterada
La prevalecía del Síndrome metabólico en USA, en un estudio realizado en 8814 hombres y mujeres mayores de 20 años, lo encuentran en el 6,7% de los participantes entre 20 y 29 años, aumentando a 43,5% en las mujeres en la década de los 60 años. En este estudio se vé claramente el aumento que se registra con la edad 23. Figura 3Figura 3. Prevalecía del Síndrome Metabólico en USA. Relación con la edad23 La intención del Síndrome metabólico es identificar, a través de la clínica, los factores de riesgo para el desarrollo de diabetes y de la enfermedad cardiovascular. En un trabajo reciente de Liao y col 9 encuentran que los crite criterios adoptados por el ATPIII tienen baja sensibilidad para predecir la insulinorresistencia pero tiene alta especificidad para el mismo. En este trabajo, a través del clamp euglicémico (gold standard para determinar la IR) encuentran insulinorresistencia en pacientes que no reunían los criterios del Sindrome Metabólico.Si bien el Sindrome Metabólico, expresión clínica de la IR, es un factor de riesgo cardiovascular, hay pacientes con IR (y alto factor de riesgo cardiovascular y diabetes) que no pueden ser identificados a través de los criterios del ATPIII para el diagnóstico de la entidad. La presencia o deprivación de los estrógenos parecería tener impacto sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en la mujer.
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