El Panel esta de acuerdo en las siguientes recomendaciones clínicas para la terapia hormonal postmenopáusica

Se hizo una fuerte recomendación para hacer uniforme y consistente la terminología con la terapia relacionada con la menopausia, como se indica a continuación: TE , terapia estrogénica TEP, terapia combinada de estrógenos más progestágenos TH, terapia hormonal (incluye ambas TE y TEP) CC-TEP, terapia estrógenos-progestágenos continua-combinada (administración diaria de estrógenos y progestágenos)  TEPCS, terapia estrógenos-progestágenos continua-secuencial (estrógenos continuos con progesterona agregada a una secuencia dada) TE/TEP sistémica, preparaciones de TE o TEP que tienen una acción sistémica y no solo efecto vaginal TE local, preparaciones de TE que tienen predominantemente efecto vaginal y no sistémico Progestágenos, incluyen ambos progesterona y progestinas.

· El tratamiento de los síntomas moderados a severos (es decir, síntomas vasomotores, trastornos del sueño por síntomas vasomotores) sigue siendo la indicación primaria la TE y TEP sistémica. Todos los productos sistémicos de TE/TEP están aprobados por el gobierno para esta indicación.

· Todos los productos locales y sistémicos de TE/TEP están aprobados por el gobierno para tratar los síntomas de moderados a severos de atrofia vaginal y vulvar, tales como sequedad vaginal, dispareunia, y vaginitis atrófica. Cuando las hormonas se consideran solo para esta indicación, la TE es generalmente la recomendada.

· La indicación primaria relacionada con la menopausia para el uso de progestágeno es la protección endometrial de la TE sin oposición. Para todas las mujeres con útero intacto quienes han usado terapia estrogénica los clínicos están alertados para prescribir un progestágeno adecuado en los regímenes TEP-CC o TEP-CS. Las mujeres postmenopáusicas sin útero no se les debe prescribir un progestágeno.

· Algunas mujeres con útero intacto que escogen TEP pueden experimentar efectos indeseables del componente progestacional. Sin embargo, no hay suficiente evidencia acerca de la seguridad endometrial del uso de ciclos largos de progestágenos (es decir, progesterona cada 3-6 meses por 12-14 días), un dispositivo intrauterino con progestinas o baja dosis de estrógenos sin progestágeno, como un régimen alternativo de regímenes estándar de TEP. Si se usa alguno de esos esquemas, se recomienda una supervisión cuidadosa del endometrio, hasta que hayan nuevas investigaciones. Hay datos alentadores acerca de la eficacia de la terapia con bajas dosis con reducción de efectos secundarios.

· La TE y TEP no reduce la incidencia de la enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en el estudio WHI. El papel de la TE/TEP en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular (ECV) permanece sin aclarar cuando se considera para mujeres peri o postmenopáusicas tempranas si se comienza temprano y se continua por un número de años, y necesita evaluación posterior.

Hasta que la evidencia llegue, ningún régimen de TE o TEP debe ser usada para prevención primaria o secundaria de ECV. 

· La TE y TEP puede aumentar el riesgo de ACV isquémico en mujeres postmenopáusicas, pero los datos de estudios randomizados y controlados no son consistentes en este aspecto. Los brazos de TEP y TE del WHI demostraron un aumento del riesgo, mientras otros grandes estudios no. El aumento absoluto del riesgo de ACV atribuible en el WHI bajo la clasificación de CIOMS, cae en la rara categoría. EL Panel concluye que ningún régimen de TH debe ser usada para prevención primaria de ACV.

En mujeres con historia de ECV o enfermedad cerebral isquémica, la TE no influencia significativamente el riesgo de ACV (prevención secundaria). Es por lo tanto importante reducir el riesgo de ACV sin independientemente del uso de TH en estas mujeres.

· El riesgo de cáncer de mama probablemente aumenta con el uso de TEP por más de 5 años. En términos absolutos este incremento de riesgo es pequeño en el WHI, habiendo 4 a 6 cánceres invasivos adicionales por 10.000 mujeres que la usan por más de 5 años con posible significancía estadística. No hay diferencia en la mortalidad entre la usuaria y no usuarias de TEP. Los estudios no han clarificado si hay diferencias de riesgo entre el uso continuo o secuencial de progesterona. Las mujeres en el brazo de estrógenos solos, (EEC) en el WHI demostraron un no aumento del riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 6.8 años de uso, y hubo una tendencia no significativa de reducción del riesgo en las mujeres globalmente, con una tendencia más fuerte en mujeres por debajo de 60 años (7 cánceres de mama menos por 10.000 mujeres que usan TE). La evidencia disponible también sugiere que los estrógenos solos por menos de 5 años tiene poco impacto en el riesgo de cáncer de mama, aunque este tema permanece a pesar de los resultados del WHI. Grandes estudios observacionales han mostrado que 25 años de uso de TE no esta asociado con riesgo de cáncer de mama. Subgrupos específicos pueden ser afectados en diferentes maneras.

No hay datos sustanciales que reporten cualquier incremento en la mortalidad con TH. La TEP y en menor grado la TE, aumenta la proliferación celular en la mama, mastalgia y densidad mamaria, y al TEP puede impedir la interpretación diagnóstica de la mamografía.

La evidencia sugiere que los EEC sin oposición no parecen tener un efecto significativo sobre la mamografía Hay evidencia definitiva de la eficacia de la TE y TEP en la reducción de las fracturas osteoporóticas postmenopáusicas. Muchos productos de TEP y TE están aprobados por el gobierno para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica (es decir, pérdida de la densidad mineral ósea) en tratamientos a largo plazo.

Para las mujeres quienes requieren terapia para reducir el riesgo de osteoporosis (incluyendo mujeres a alto riesgo de fractura en los próximos 5-10 años), la TE/TEP puede aún seguir siendo considerada, pesando los riesgos y beneficios tan bien como la de las terapias alternativas.

El inicio de la TEP después de los 65 años no se recomienda para prevención primaria de demencia y puede aumentar el riesgo de demencia en los siguientes 5 años en este tipo de población. La evidencia es insuficiente para apoyar o refutar la eficacia o daño de la TE/TEP en prevención primaria de demencia cuando la terapia se inicia durante el período de transición menopáusica o en la postmenopausia temprana.

La TE no parece tener efecto benéfico ni dañino directo para el tratamiento de la demencia debida a la Enfermedad de Alzheimer. Los efectos de la TE/TEP sobre el riesgo de cáncer de mama y fracturas osteoporóticas en mujeres postmenopáusicas con moderados a severos síntomas menopáusicos no se han establecido en estudios clínicos aleatorizados. Los hallazgos de los estudios en diferentes poblaciones (p EJ el WHI) podrían por lo tanto extrapolarse con cautela.

Datos de los estudios como el WHI y el Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) no necesariamente pueden ser extrapolados a mujeres sintomáticas postmenopáusicas más jóvenes de 50 años de edad quienes inician TH y esas mujeres no se estudiaron en estos estudios.

El WHI y el HERS incluye predominantemente mujeres postmenopáusicas asintomáticas mayores de 50 años (edad promedio 63 y 67 años respectivamente), la mayoría de las cuales tenían 10 años o más de menopausia, y el HERS solo se hizo con mujeres con conocida enfermedad arterial coronaria. Los datos no deben ser extrapolados a mujeres con menopausia prematura (> de 40 años) que inician la TH en ese tiempo.

La menopausia prematura o falla ovárica precoz son condiciones asociadas con inicio temprano de osteoporosis y ECV, pero no hay datos claros si la TE o la TEP puede reducir la morbilidad o mortalidad de esas condiciones.

El radio riesgo beneficio puede ser más favorable para mujeres jóvenes que inician la terapia a edad temprana.

El uso de TE y TEP debe ser consistente con los fines del tratamiento, beneficios y riesgos por la mujer individual, teniendo en cuenta los síntomas y campos (sexualidad, sueño) que pueden tener impacto en la calidad de vida. Dosis más bajas que las estándar de TE/TEP pueden ser consideradas (0.3 mg de estrógenos equinos conjugados, 0.25-0.5 mg de 17 b estradiol micronizado, 0.025 mg de 17 b estradiol en parches, o su equivalente). Muchos estudios han mostrado alivio similar de síntomas vasomotores y vulvovaginales y preservación de la  densidad mineral ósea. Sin embargo, algunas mujeres pueden necesitar terapia local adicional para síntomas vaginales persistentes.

Dosis más bajas de TE y TEP son mejor toleradas y pueden tener un mejor perfil en la relación riesgo beneficio que las dosis estándar. Sin embargo dosis bajas no han sido probadas en ensayos a largo plazo. Las rutas no orales de administración de TE/ TEP pueden ofrecer ventajas o desventajas, pero el radio riesgo beneficio a largo plazo no ha sido demostrado. Las diferencias pueden estar relacionadas con el papel del efecto del primer paso por el hígado, la concentración plasmático de las hormonas en una ruta dada, y la actividad biológica de los ingredientes del compuesto activo. Hay alguna evidencia que el 17 b estradiol transdérmico puede asociarse con menor riesgo de trombosis venosa profunda que los estrógenos orales y a un no significamos aumento del riesgo relativo de ECV, que el placebo. Un estudio observacional grande ha mostrado aumento de riesgo similar para cáncer de mama con estrógenos orales o transdérmicos.

El uso extendido de las más bajas dosis efectivas para los fines del tratamiento con TE o TEP es aceptable bajo las siguientes circunstancias, estando conscientes que las mujeres es bien consciente de los potenciales riesgos y beneficios y que hay supervisión clínica. Para mujeres en quienes según su opinión, el beneficio de la mejoría de los síntomas es mayor que los riesgos, especialmente después de intentar suspender la TH.

Para mujeres que están a alto riesgo de fracturas osteoporóticas y que además tienen síntomas menopáusicos de moderados a severos.

Para prevención posterior de pérdida ósea en mujeres con establecida reducción en masa ósea cuando terapias alternas no son apropiadas para esa mujer, causa efectos secundarios, o cuando los resultados del uso extendido de terapias alternas es desconocido.

Antes de considerar cualquier régimen terapéutico, incluyendo TE/TEP, todas las mujeres deben tener una completa evaluación de salud, incluyendo una historia completa, examen físico, y mamografía. Otros exámenes específicos como densitometría ósea deben ser considerados con base a cada caso.

El Panel concluyo que con relación a la duración del uso, una principio general debe ser la más baja dosis efectiva y tiempo consistente con los fines del tratamiento. El Panel reconoció que los síntomas pueden recurrir cuando se descontinúa la terapia, independiente de la edad y duración del uso de TE/TEP. El Panel esta de acuerdo que la decisión de continuar la TH debe ser individualizada y basada en la severidad de los síntomas, consideraciones riesgo-beneficio actuales, y que la mujer en acuerdo con su proveedor de salud crea que la continuación de la terapia esta justificada.

El Panel concluyo que una mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud (HQOL) puede suceder a través de la disminución de los síntomas menopáusicos y la posible elevación del animo que lleva a una sensación de bienestar.

No hay consenso del impacto de la TH sobre la calidad de vida global (QOL) y la HQOL en mujeres asintomáticas. En parte esto es debido a la falta de acuerdo acerca de cómo evaluar apropiadamente de la QOL en mujeres después de la menopausia, incluyendo los dominios que debe ser incluidos en cualquier instrumento de consulta. Hay consenso que la validez de los instrumentos para determinar el impacto de la TH, y cualquier otra terapia relacionada con la menopausia, en la QOL y la HQOL debe ser incorporada en futuros estudios.

El Panel reconoció que compuestos específicos, dosis, y vías de administración pueden tener resultados diferentes. Sin embargo, en ausencia de datos de estudios clínicos para cada producto especifico los resultados de ensayos clínicos para un agente podrían generalizarse para todos los agentes de la misma familia.

Esto aplica también para los llamados productos biológicos.

El Panel no pudo llegar a un consenso en los siguientes puntos:

Esta la TH asociada con un riesgo temprano de ECV?. Los finalistas se dividieron sobre el tema de si hay evidencia definitiva para aumento temprano del riesgo de ECV con la TH. Para mujeres similares a las participantes en el brazo de TEP del WHI (promedio 63 años; rango de 50 a 79 años), los datos del WHI son los mejores estimativos de daño temprano de la TEP. El WHI demostró que la TEP puede aumentar el riesgo de ECV durante el primer año del uso de hormonas entre mujeres postmenopáusicas generalmente sanas en las cuales la TH se inicio 20 o más años después de la menopausia. El riesgo atribuible en estas circunstancias, bajo la clasificación de CIOMS, cabe la categoría de raro. Además, en el HERS el aumento del riesgo de ECV en el primer año, debido a la TEP no se observo en mujeres quienes concomitantemente usaron estátinas.

Hay también evidencia que el daño temprano dentro del primer año de uso puede no referirse a mujeres sanas posmenopáusicas que usan TE/TEP para el manejo de los síntomas menopáusicos. El aumento del riesgo de ECV en el primer año no se vio en el brazo de TE del WHI o en ningún otro estudio de TE solo.

Se debe descontinuar las mujeres que les esta yendo bien con la TH?. Los Finalistas dividieron su opinión a si las mujeres con una terapia a largo plazo bien establecida deben ser aconsejados de descontinuar la terapia a un tiempo especifico de duración. No se hizo ninguna recomendación pero se estuvo de acuerdo que los riesgos y beneficios se deben discutir en base de la individualización.

_ Hay una manera mejor de descontinuar la terapia? Cuando se toma la decisión de descontinuar la terapia, los Finalistas se dividieron en sus recomendaciones con relación a la suspensión abruta de la terapia versus la disminución la dosis. Historia previa de síntomas severos están a favor de la disminución gradual pero no hay protocolos específicos que se puedan recomendar.

Algunos disminuyen gradualmente la dosis , mientras otros espacian más el tiempo entre dosis.

La terapia con parches de matrix puede ser ajustada para que provee dosis más bajas. Los datos actuales no son adecuados para indicar o sugerir que un método es mejor que el otro.

-Puede el régimen continuo-combinado (CC_TEP) tener un efecto diferente que el continuo de estrógenos con progestágenos secuenciales (CS-TEP)? Hay algunos indicios que el progestágeno continuo en la dosis administrada en los estudios WHI y HERS pueden relacionarse con los efecto adverso de cáncer de mama en esos ensayos y resultados cardiovasculares, pero lo conflictivo de los datos impiden un consenso.

En base a esta revisión los panelistas identificaron las siguientes áreas que requieren investigación posterior.

Estudios adicionales de los efectos positivos y negativos de la terapia y los mecanismos por los cuales ocurren.

- El tiempo de iniciación de la TH relativo a la menopausia con miras a resultados cardiovasculares, cognitivos, y otros resultados de salud.

- Comparar las diferentes formulaciones, regímenes y dosis de estrógenos y progestágenos

- Determinar si la TH podría basarse en manipular los niveles endógenos de hormonas a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas en lugar de la tradicional dosis única para todas las mujeres.

- Efectos de los niveles de estradiol y/o estrona en los riesgos/beneficios de la TH.

- Determinar si la combinación de TE/TEP y la terapia con estátinas podría resultar en la disminución de los riesgos potenciales de ECV mientras preserva o aumenta los beneficios de la TH.

- Los riesgos/beneficios a largo plazo de la TE  la TEP, incluyendo diferentes preparaciones, con dosis más bajas que las estándar, y diferentes regímenes y ruta de administración que los EEC orales y el acetato de medroxiprogesterona.

- Mecanismos de posible daño temprano de la TEP, incluyendo farmacogenomicos, polimorfismos y protrombosis.

- Causa de probable aumento de el ACV con TE, y probable aumento de ACV, ECV y cáncer de mama con TEP, en orden de entender mejor la patofisiología de esos eventos, identificando nuevos tratamientos potenciales y maneras de prevenir su ocurrencia e identificar un subgrupo para quienes la TH sea menos toxica.

- Como hacer otros resultados de saludo incluyéndola CDV entre los componentes del perfil de riesgo-beneficio para la TE/TEP.

- Resultados en salud para TH por largo tiempo (más de 10 años).

- El perfil de riesgo-beneficio de CS_TEP comparado con CC_TEP u otros regímenes de TH

- Efectos endometriales de las alternativas de los regímenes de progestágenos estándar, tales como los dispositivos intrauterinos liberadores de progestinas o regímenes de ciclos largos de progestágenos.

- Efectos a largo plazo de la ET/ETP en el riesgo de la enfermedad de Alzhiemer y otras formas de demencia, particularmente cuando la terapia se inicia antes de los 65 años de edad.

- Efectos a corto y largo plazo de la ET/ETP en desordenes neurosiquiatricos tales como la enfermedad de Parkinson apnea del sueño, depresión y esquizofrenia.

- Efectos de los estrógenos en el estado de animo e interacciones de estrógenos con las drogas alternativas para el estado de animo.

- Efectos a largo plazo sobre la prevención primaria y secundaria y la progresión de desordenes oftalmológicos, tales como cataratas y degeneración muscular relacionada con la edad.

- Resultados en salud con TE/TEP para mujer que tengan menopausia temprana o prematura.

- Resultados en salud con drogas ant osteoporosis a largo plazo (> 10 años).

- Papel de los progestágenos (tipo, régimen) en riesgo de cáncer de mama y cardiovascular.

- Eficacia del manejo no farmacológico de los fogajes

- Perfil del riesgo-beneficio asociado con suspensión abrupta versus escalonada de los regímenes de TH, incluyendo impacto en la densidad ósea en los primeros dos o tres años después de la  suspensión.

- Efecto de la suspensión de TH en resultados de salud influenciados por TH.

- Papel de los estrógenos y progestágenos en las mujeres postmenopáusicas con enfermedades de base como diabetes e hipertensión para evaluar los efectos de la TH sobre los eventos adversos asociados con la enfermedad misma.

- Como es la mejor manera de identificar en las mujeres el riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, también con respuesta a la hipercoagulabilidad a los estrógenos en general.

- Identificación de subgrupos de mujeres en las cuales la TE y la TEP podrían ser benéficas desde el punto de vista cardiovascular, cognitiva, y resultados de salud en general.

- Estudios posteriores de la historia natural de la transición menopáusica.

- Incidencia y curso de la ECV. Cáncer de mama, demencia, y otros resultados en la salud de las mujeres que experimentan menopausia temprana o prematura.

Evaluación rigurosa de campos de CDV a través de la transición menopáusica.

Chair, Wulf H. Utian, MD, PhD, FACOG – Industry consulting fees: Berlex, Eli Lilly, Endeavor, GSK, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research, Merck-Theramex, Pfizer, Roche, Warner Chilcott. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: Amylin, 3M, Barr, Berlex, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Endeavor, Forest, Galen, GlaxoSmithKline, Neurocrine Biosciences, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pfizer, Pharmacia, Procter & Gamble, Roche, Sepracor, Solvay, Wyeth, Yamanouchi. David F. Archer, MD – Industry consulting fees: Agile Therapeutics, Berlex, Endeavor, Genentech, Galen, Lilly, Novo Nordisk, Organon, Schering, Solvay, Watson, Wyeth. Direct industry lecture fees: Berlex, Novo Nordisk, Solvay, Wyeth. Industry research support: Amylin, Barr, Berlex, Galen, Insmed, Lilly, Organon, Parke-Davis, Pharmacia, Solvay, Wyeth, Yamanouchi. J. Chris Gallagher, MD – Industry consulting fees: Aventis, Endeavor, Lilly, Pfizer, Roche, Wyeth. Direct industry lecture fees: Aventis, Organon, Pfizer, Roche, Wyeth. Industry research support: Endeavor, Organon, Pfizer, Roche, Solae, Wyeth. Margery L.S. Gass, MD – Industry consulting fees: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Procter & Gamble. Direct industry lecture fees: Aventis. Industry research support: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Pfizer, Procter & Gamble, Wyeth. Morrie M. Gelfand, CM, MD – Industry consulting fees: Procter & Gamble. Industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: Pfizer. Victor W. Henderson, MD, MS – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed. Howard N. Hodis, MD – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed. Rogerio A. Lobo, MD – Industry consulting fees: Berlex, Merck, Novartis, Ortho-McNeil, Pfizer, Solvay, Wyeth. Direct industry lecture fees: None disclosed. 15 Industry research support: Novartis, Wyeth. Michael McClung, MD – Industry consulting fees: Amgen, Aventis, Lilly, Merck, Novartis, NPS, Pfizer, Procter & Gamble, Roche, Wyeth. Direct industry lecture fees: Aventis, Merck. Industry research support: Amgen, Aventis, Lilly, Merck, Novartis, NPS, Pfizer, Procter & Gamble, Roche. Robert Reid, MD – Industry consulting fees: Lilly Canada. Direct industry lecture fees: Wyeth Canada. Industry research support: Wyeth. Peter E. Schwartz, MD – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed.

Industry research support: None disclosed. Marcia L. Stefanick, PhD – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed. Nancy Fugate Woods, PhD, RN, FAAN – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed.