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REVISTA DE MENOPAUSIA
Resultados 139 participantes en el WHIMS (4.7%), excluidas del análisis debido a su reclutamiento 6 meses o más después de la aleatorización (17 asignadas a EEC y 13 asignadas a placebo) o por ausencia de datos del seguimiento (60 asignadas a EEC y 49 asignadas a placebo), fueron distribuidas igualmente entre los grupos. Las mujeres excluidas del análisis tenían menor promedio de puntaje de 3MSE de base que las mujeres quienes fueron incluidas (DE promedio 92.73[5,80] vs. (94.68 [4,64]; [p 0,001]). Entre todas las características restantes consideradas en el análisis, las mujeres excluidas solo diferían en la alta tasa de fumadoras actuales (9.9% vs. 7.2%) y anteriores (41.4% vs. 36.6%) (p 0.001). Estas mujeres fueron incluidas en el análisis de los objetivos primarios del WHIMS 18.Aproximadamente el 45% tenían entre 65 y 69 años y dos terceras partes tenían alguna educación posterior a la secundaria. La mayoría de las mujeres (62%) tenían puntajes de 3MSE de 95 o más, el 9.6% de los puntajes de 3MSE estaban en o por debajo de los puntos de corte preestablecidos en el WHIMS . El tiempo promedio entre el primer y el último examen de 3MSE fue de 5,4 años (rango 0.9-7.6) y fue similar en ambos grupos (p 0.86). Las mujeres participaron en 1 (4.0%), 2 (4.2%), 3 (5.3%), 4 (7.2%), 5 (23.5%), 6 (42.7%), 7(12.9%) u 8 (0.2%) exámenes de seguimiento. En total, las mujeres asignadas a EEC o placebo tenían distribuciones comparables en características demográficas, socioeconómicas y clínicas. La única diferencia estadísticamente significativa fue el uso regular de aspirina al inicio, el cual fue ligeramente más común en las mujeres asignadas al placebo (31.1% vs. 27.5%; p 0.04). El análisis de la mezcla del estudio de estrógenos con progestinas, el cual excluyó 14 mujeres asignadas a EEC más AMP y 23 asignadas a placebo quienes consintieron participar en el WHIMS seis meses después de la asignación de tratamiento del WHI, involucró 4.344 mujeres, 2.131 asignadas a EEC más AMP y 2.213 asignadas a placebo, quienes fueron seguidas por un promedio de 4.2 años (rango 0.9-6.4). Las características basales del ensayo de estrógenos más progestinas fueron descritas previamente 16. Como se describió en el estudio de estrógenos solos, además de haber tenido histerectomía previa, hubo tendencia a ser relativamente menos educadas y más propensas a ser de una minoría étnica. Comparado con el estudio estrógenos más progestinas, las mujeres en el estudio de estrógenos solos reportaron menores ingresos familiares, pesaban más, tenían más ECV, hipertensión, diabetes mellitus, y síntomas vasomotores; y reportaron mayor uso de terapia hormonal en el pasado y por períodos de tiempo más largos. El promedio de puntaje de base de 3MSE fue de 94.68% (4.64) y 95.69 (4-04%), respectivamente, para los ensayos de estrógenos solos y estrógenos más progestinas (p 0.001). Esta diferencia permanece estadísticamente significativa después de ajustar los factores mencionados anteriormente, excluyendo la histerectomía.El promedio total de los puntajes de 3MSE entre los estudios fue de 95.2 (4.3%). La adherencia a la medicación del estudio en el ensayo de estrógenos solos fue mayor que entre las mujeres asignadas al grupo placebo. La tasa acumulativa de abandono para el estudio de EEC y placebo fue de 10.9% vs.8.0% (año 1), 20.5% vs. 17.3% (año 2), 27.9% vs. 24.4% (año3), 34.7% vs. 31.8% (año 4), 42.3% vs. 38.8% (año 5), 49.5% vs. 46.3% (año 6), y 59.4% vs. 54.2% (año 7), respectivamente. Durante el seguimiento, algunas mujeres (85% en el grupo de EEC y 11% en el grupo placebo por 6 años) iniciaron la terapia hormonal a través de su médico. El puntaje de 3MSE basal se relacionó inversamente con noadherencia subsecuente (p 0.001), basado en la regresión logística. Una tendencia similar ya había sido reportada para el estudio estrógenos más progestinas 16. Cuando los datos fueron censados a la primera presentación de cualquier caso de noadherencia, las diferencias promedio entre los grupos de tratamiento fueron ligeramente menor (0.25, 0.14) para el estudio de estrógenos solos (p 0.07) y 0.14 (0.10) para el estudio estrógenos progestinas (p 0.17), y 0.19 (0.08) total (p 0.02). De nuevo, las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas (p 0.51).Basalmente, 24 (1.7%) y 21 (0.99%) mujeres en los grupos activos, y 29 (2.0%) y 42 (1.9%) mujeres en el grupo placebo, de los estudios de estrógenos solos y estrógenos más progestinas, respectivamente, reportaron historia de ACV. Durante el seguimiento, 33 (2.4%), 37 (1.7%), 39 (2.8%), y 32 (1.4%) mujeres, respectivamente, tuvieron ACV. En el análisis limitado a mujeres sin historia de ACV y con seguimiento censado después de un ACV en estudio, las diferencias promedio en puntajes del 3MSE entre los grupos de tratamiento fueron 0.32 (0.14) para el ensayo de estrógenos solos (p 0.02) y 0.18 (0.10) para el ensayo estrógenos más progestinas (p 0,055), y 0.24 (0.08) para los dos ensayos mezclados (p 0.002). Durante el seguimiento, 88 mujeres (6.5%) y 82 mujeres (3.9%) en los grupos activos, y 62 mujeres (4.5%) y 61 mujeres (2.8%) de los grupos placebo del estudio estrógenos solos y estrógenos más progestinas, respectivamente, fueron clasificadas con posible demencia o trastorno cognitivo leve. Las diferencias fueron moderadas cuando el seguimiento fue censado al primer 3MSE que lidera esa clasificación: promedio de 0.14 (0.11) para estrógenos solos (p 0.22), 0.09 (0.08) para estrógenos más progestinas (p 0.30) y 0.11 (0.07) para el total (p 0.71). La mayor disminución en los puntajes de 3MSE sobre la línea basal ocurre más frecuentemente entre mujeres asignadas a tratamiento activo. En el estudio de estrógenos solos y estrógenos más progestinas, y en el total de ambos, la terapia hormonal tiene un relativo mayor efecto adverso para mujeres cuyos puntajes basales de 3MSE fueron los más bajos (todos p 0.01). Ningún otro factor que influyó marcadamente en los efectos del tratamiento de EEC o la terapia hormonal combinada.
Comentarios Encontramos que mujeres de 65 años o más, asignadas a terapia de EEC, tenían un ligero pero significativo más bajo promedio de función cognitiva comparado con mujeres asignadas a placebo, cuando se medían por los puntajes del 3MSE durante 5 a 7 años de seguimiento. Estas diferencias parecen emerger 1 a 2 años después de la iniciación de la terapia y persistieron a través del estudio. La magnitud estimada de la diferencia atribuible a la terapia de EEC fue ligeramente menor cuando los análisis se limitaron a las mujeres que se adhirieron al protocolo del estudio. Este efecto relacionado con la adherencia, puede ser atribuido a la tendencia en las mujeres en quienes declina la función cognitiva de no adherirse al tratamiento, tal vez por efecto de morbilidad incidente o de estrés social. El puntaje 3MSE de base fue un fuerte predictor de noadherencia subsecuente, lo cual apoya esta conjetura. La diferencia no se afectó materialmente cuando los datos de mujeres con historia de ACV o quienes experimentaron un ACV durante el estudio fueron eliminadas, sugiriendo que los ACV clínicos no son enteramente responsables de una menor función cognitiva observada en los grupos de tratamiento activo. Sin embargo, cuando se excluyeron las mujeres que desarrollaron trastorno cognitivo o demencia, la diferencia promedio fue moderada y no fue estadísticamente significativa. Se ha reportado que la función cognitiva es afectada por progestinas exógenas 30-31, diferentes de EEC solos o ECC combinados con AMP32-33. Encontramos efectos similares en los puntajes de 3MSE para terapia de EEC solos o EEC más AMP, aunque las mujeres en los dos estudios difieren de acuerdo con muchos factores de base, incluyendo la función cognitiva. La similitud de estos efectos, en total y a través de muchos subgrupos, apoya el análisis de la mezcla de todos, como se describió en el protocolo original del estudio para el objetivo primario final de probable demencia. El WHI encontró un aumento similar de ACV para EEC y EEC más AMP, aunque las tasas de incidencia total de ACV diferían entre los dos ensayos34. Una posible resonancia entre los efectos adversos de la terapia hormonal, los efectos arterioescleróticos y trombóticos cerebrovasculares, y los resultados cognitivos, puede reflejarse después en el alto número de mujeres que experimentaron grandes disminuciones en los puntajes del 3MSE. Por ejemplo 54 (3.89%) de 1.387 mujeres asignadas a EEC tenían disminución en los puntajes del MSE de al menos 12 unidades, comparadas con 42 (2.96%) de 1.421 mujeres asignadas a placebo en el estudio de estrógenos solos.El efecto adverso de la terapia hormonal apareció consistentemente en muchos grupos. Solamente los puntajes basales de 3MSE se asociaron con efectos de tratamientos diferenciales. Entre las mujeres en quienes el puntaje excedía de 95, la disminución promedio fue pequeña y no estadísticamente significativa de 0. El promedio de disminución aumentó para puntajes más bajos y fue mayor para aquellas mujeres que tuvieron un puntaje de 3MSE por debajo del punto de corte basal; al entrar al estudio, las mujeres debieron ser clasificadas como sin demencia probable en ese momento de acuerdo a un test adicional y un protocolo estandarizado18. Estos hallazgos ocurrieron en cohortes de ambos estudios, los estrógenos solos y los estrógenos más progestinas. Considerando la edad de esas mujeres, cierto grado de enfermedad cerebrovascular y/o cambios neuropatológicos pueden haberse presentado al momento de su inclusión en el WHIMS, y la terapia hormonal puede haber acelerado el progreso de una enfermedad de base. Aunque no podemos contestar este interrogante directamente, los hallazgos de un estudio anexo de resonancia magnética que está en curso nos podría mostrar si los cambios de una patología cerebrovascular subclínica es más prevalente en mujeres asignadas a terapia hormonal activa. Los hallazgos del WHIMS contrastan con una cantidad considerable de literatura que sugiere que los estrógenos exógenos ayudan a proteger la función cognitiva en mujeres postmenopáusicas. Muchos de esos estudios son observacionales, en los cuales, a diferencia de nuestro estudio aleatorizado, las usuarias de estrógenos pueden haber tenido el sesgo llamado de “usuarias sanas” (p ej. las mujeres postmenopáusicas que escogen tomar estrógenos son generalmente más sanas, mejor educadas y de mayor estatus socioeconómico que aquellas que no toman estrógenos)35. Tales factores demográficos son asociados independientemente con la disminución de la función cognitiva y demencia, y por lo tanto pueden ser factores de confusión en la interpretación de los estudios observacionales. Una posible segunda explicación de las inconsistencias entre estudios previos y el WHIMS es que se ha visto que los estrógenos mejoran la memoria verbal, sin afectar otros campos cognitivos 7. Aunque el 3MSE es confiable y es una medida válida de función cognitiva global, no capta el desempeño en dominios individuales del conocimiento. Eso hace posible que el efecto benéfico diferencial (p. ej. memoria verbal) no se hubiera detectado cuando, en efecto, hubiera sucedido. Los resultados del Women’s Health Initiative Study of Cognitive Aging ayudarán a resolver este importante tópico.Una tercera explicación puede estar relacionada con un período crítico durante el cual laterapia hormonal debe ser iniciada para proteger la función cognitiva. Modelos animales delaboratorio 36-37 sugieren que administrar estrógenos 3 meses y no 10 meses después de laovariectomía produce una realización de memoria similar a la de los animales jóvenes controles. De manera similar, entre las mujeres mayores la iniciación de la terapia hormonal en la menopausia puede estar asociada con una significativamente menor disminución cognitiva 20 años más tarde, comparada con las no usuarias, mientras que la exposición reciente a estrógenos puede no ser benéfica38. Las usuarias anteriores de estrógenos, mas no las actuales, pueden tener un riesgo de E. de Alzheimer reducida39.Desafortunadamente, esta teoría no pudo ser probada en el WHIMS porque las participantes tenían 65 años o más cuando fueron reclutadas y tratadas. Sin embargo, 45% en el estudio de estrógenos solos reportó uso de terapia hormonal previa; ellas no tuvieron puntajes mayores que las mujeres que no tenían historia de uso previo. Además, los resultados de los estudios observacionales citados pueden ser sesgados debido a la buena salud de las usuarias. Aunque la diferencia en el promedio de los puntajes de 3MSE entre los grupos de EEC y placebo fue estadísticamente significativa (p 0.04), la magnitud actual de la diferencia (0.26 [0.13] unidades) es demasiado pequeña para tener relevancia en la práctica clínica. Algo similar se dio para la diferencia entre los grupos de los puntajes de 3MSE en análisis del grupo de EEC más AMP y la mezcla de EEC más AMP y EEC solos. Sin embargo, estadísticamente significativa, aunque pequeña, la diferencia entre el promedio de puntajes de 3MSE fue marcada entre los tratamientos y muchos subgrupos, e indicaron que estos grandes estudios clínicos aleatorizados la terapia hormonal no mejora la cognición global en mujeres postmenopáusicas mayores. Además, ambos análisis, el del EEC solo y la mezcla, mostraron que las mujeres que recibían terapia hormonal fueron significativamente más propensas a experimentar una disminución marcada (–8 unidades) en los puntajes de 3MSE, comparados con el grupo placebo. Tal disminución es significativa y podría alertar a los clínicos para exploraciones posteriores. Aunque las participantes del WHIMS fueron generalmente saludables y bien educadas, no hay razones para creer que los resultados no son aplicables a otras mujeres dentro de este rango de edad y con características demográficas y estado de salud similares. El estudio WHI ensayó solo EEC y EEC más AMP, la preparación hormonal más comúnmente usada en los Estados Unidos cuando el WHI fue diseñado 40.Los resultados de tratamiento pueden diferir con otras dosis, fórmulas o vías de administración. Lo más prolongado del seguimiento del estudio de estrógenos solos comparado con el de estrógenos más progestinas indicó que el aparente efecto práctico (p. ej. aprender), observado en ambos ensayos, es superado en tiempo, alcanzando patrones de curvas para puntajes longitudinales. Adoptando una estrategia analítica más apropiada para los datos del ensayo de estrógenos solos, al disminuir un poco el poder de análisis del ensayo de estrógenos más progestinas, se pudo garantizar una asunción lineal más parsimoniosa. Al final, sin embargo, los dos diferentes enfoques analíticos para los datos del estudio de estrógenos más progestinas alcanzaron resultados congruentes. Finalmente, como un breve tamizaje para trastorno cognitivo, el 3MSE provee un estimado más importante de lo que sería una evaluación más detallada y comprensiva del funcionamiento cognitivo. En conclusión, este gran estudio clínico aleatorizado indica que los EEC conjugados, iniciados en el período postmenopáusico tardío, no mejoran la función cognitiva global y puede aun afectar adversamente este objetivo. Los efectos en la función cognitiva fueron similares a los observados con EEC más AMP. Nuestros resultados sugieren que ni los EEC ni los EEC más AMP deben ser iniciados en mujeres viejas con el propósito de proteger la función cognitiva. Además, al menos en un subgrupo de mujeres, hubo un particular alto riesgo de efectos adversos de la terapia hormonal en la función cognitiva: mujeres con relativamente baja función cognitiva de base.
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