REVISTA DE MENOPAUSIA

Los trastornos de la memoria y el afecto relacionados con la edad se estima que suceden en una quinta a una tercera parte de los individuos más viejos y tiene importantes implicaciones y costos individuales, familiares y sociales^1-2. En mujeres postmenopáusicas mayores, el impacto potencial de la disminución de los niveles de hormonas sexuales sobre la función cognitiva ha recibido particular atención por los presumibles efectos benéficos de los estrógenos sobre neurotransmisores³, neuroconectividad^4-5 y neuroprotección⁶. Estudios observacionales han sugerido que la terapia hormonal a largo plazo puede atenuar el envejecimiento cognitivo en mujeres postmenopáusicas, aunque los resultados de estos estudios clínicos aleatorizados son inconsistentes^7-12.

El Women‘s Health Initiative (WHI) incluye dos estudios aleatorizados de terapia hormonal postmenopáusica: el estudio de estrógenos equinos conjugados solos (EEC) y el de estrógenos más progestinas, con EEC más acetato de medroxiprogesterona (AMP), en mujeres con un útero intacto¹³. El Women‘s Health Initiative Memory Study (WHIMS) se designó como un estudio auxiliar para evaluar el efecto de los estrógenos solos o los estrógenos más progestinas sobre los resultados cognitivos en un análisis mezclado de los dos estudios¹⁴.

Nosotros reportamos previamente que los EEC más AMP aumentaron el riesgo probable de demencia y ningún beneficio en el aspecto cognitivo global^15-16. En marzo1 de 2004 el estudio de estrógenos solos del WHI se suspendió debido al excesivo riesgo de ACV y a la falta de significancia en los resultados del efecto sobre la enfermedad cardiovascular¹⁷.

En este artículo evaluamos el efecto de la terapia hormonal postmenopáusica sobre el estado cognitivo global en el estudio de estrógenos solos y, consistente con el diseño original del WHIMS, las cohortes de la mezcla de estrógenos solos y estrógenos más progestinas. Un artículo anexo reporta el efecto de los estrógenos más progestinas y estrógenos solos en la incidencia de probable demencia y trastorno cognitivo leve¹⁸. Este análisis no se especificó en el protocolo original pero fue conducido para ayudar a interpretar los hallazgos con respecto a demencia.

El diseño del estudio, los criterios de elegibilidades y los métodos de reclutamiento del WHI estrógenos más progestinas ya han sido descritos^13,19. Las mujeres que fueron invitadas a enrolarse en el WHI estrógenos solos, tenían entre 65 y 79 años de edad y no presentaban demencia, de acuerdo con lo establecido en el protocolo del WHIMS14. Las participantes firmaron un consentimiento informado.

De las 3.200 mujeres del estudio WHI estrógenos solos que se usaron para la participación en el WHIMS, 2 497 (92.1%) consintieron enrolarse. Para analizar los cambios en los puntajes cognitivos, incluimos solamente participantes con un puntaje válido post línea de base del Modified Mini-Mental State Examination (3MSE). Excluimos los pocos casos de mujeres que fueron reclutadas seis meses o más después de la iniciación o de la asignación de la terapia en el WHI, porque los efectos del tratamiento podrían estar actuando ya en ese momento. Estas exclusiones también fueron aplicadas al análisis real de los datos del estudio de estrógenos más progestinas, en nuestro estudio previo¹⁶.

El principal objetivo medido fue la función cognitiva global, que fue determinada anualmente con el 3MSE²⁰. Los puntajes pueden variar de 0 a 100, reflejando el puntaje más alto la mejor función cognitiva. Los puntos del test miden la orientación temporal y espacial, la respuesta mediata e inmediata, la función ejecutiva (inversión mental, comando de 3-estado), designación, fluencia verbal, razonamiento abstracto (similitudes), praxis (obedecer una orden, escribir una frase), escritura, y habilidades visuales constructivas (copiar). El 3MSE  ha demostrado consistencia interna moderada y realidad temporal^21-22, con buena sensibilidad y especificidad para detectar trastornos cognitivos^21-28. El coeficiente de base del 3MSE fue de 55.16. El 3MSE fue administrado durante una visita de tamizaje del WHI y luego anualmente por un técnico que fue entrenado y certificado en su administración y enmascarado para asignación aleatoria y reporte de síntomas. El tiempo de administración en promedio fue de 10 a 12 minutos. El 3MSE fue clasificado inmediatamente por el personal clínico y luego por escaneo óptico. Esos dos enfoques fueron comparados rutinariamente a través del estudio para identificar discrepancias en los puntajes, los cuales fueron resueltos por el personal clínico. A las mujeres con puntajes por debajo de los puntos basales de corte según los niveles de educación, se les pidió completar un examen neuropsicológico expandido y examen psiquiátrico clínico para clasificar su estado de demencia¹⁸. Estos puntos de corte tuvieron un puntaje inicial de 72 o menos para mujeres con 8 o menos años de educación y de 76 o menos para mujeres con al menos 9 años de educación. Después de 116 meses el protocolo se alteró para aumentar esos puntos de corte a 80 o menos y 88 o menos, respectivamente.

La información acerca de factores y medidas físicas demográficas, de salud y de comportamiento se recolectaron basalmente como se ha descrito previamente¹⁴. Estos incluyen síntomas menopáusicos (fogajes y sudores nocturnos) experimentados durante las 4 semanas previas para medir la presencia y severidad de los síntomas vasomotores (ninguno, leve, moderado, severo). La enfermedad cardiovascular previa fue definida por el informe de la paciente de infarto del miocardio (IM), ACV, angina,  angioplastia transluminal percutánea, o cirugía de puentes arteriales o injerto. El uso regular de aspirina fue preguntado y el uso de inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatina) fue investigado por inventario de medicación usada. La incidencia de ACV durante el ensayo se basó en los datos de las historias clínicas centrales.

Los cambios sobre la línea de base de los puntajes del 3MSE, a través del seguimiento, fueron comparados entre los grupos de tratamiento usando el Wald test de modelos lineales apropiados para máximo parecido, con estructura auto regresiva de primer orden para correlación longitudinal dentro de los participantes en el estudio29. La asignación del tratamiento fue incluido en el modelo como un efecto fijo para comparar la medida de la diferencia en estos cambios entre los grupos de tratamiento en el tiempo. Decidimos evaluar los cambios promedio en lugar de las tasas de cambio (que fueron la base del análisis de los estudios previos de estrógenos más progestinas), porque los cambios en los puntajes en ensayo extendido de los estrógenos solos fueron marcadamente no lineales y por lo tanto no bien descritos por tasas de cambio. Reportamos los análisis de los puntajes sin transformar porque permitían más expresiones de interpretación de cambios (y alcanzaron inferencias similares a los análisis de los puntajes transformados). Para aparear los análisis definidos por el protocolo del WHIMS para su objetivo primario de probable demencia, también mezclamos los datos de los estudios de estrógenos solos y los estrógenos más progestinas para estimar el efecto total de la terapia hormonal y medir, usando términos interactivos, si los efectos del tratamiento relativo varían entre las terapias.

Nosotros describimos la consistencia de los efectos del tratamiento, a través de esos subgrupos, usando términos de interacción por inferencia. Examinamos si los cambios en los puntajes de MSE de varias magnitudes ocurrieron más frecuentemente entre mujeres asignadas a EEC y mezclamos EEC más EEC más AMP, computando si el puntaje de 3MSE de una mujer había cambiado en 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 unidades sobre la línea de base durante el tiempo de seguimiento. Usamos regresión logística para estimar el riesgo relativo de estos cambios entre los grupos de tratamiento y ajustados los Riesgos Relativos a un riesgo relativo aproximado30. El puntaje basal de 3MSE y el tiempo de seguimiento fueron incluidos como covariables en estos análisis.