Jennifer Hays, Ph.D., Judith K. Ockene, Ph.D., Robert L. Brunner, Ph.D., Jane M. Kotchen, M.D., M.P.H., JoAnn E. Manson, M.D., Dr.P.H., Ruth E. Patterson, Ph.D., R.D., Aaron K.

Aragaki, M.S., Sally A. Shumaker, Ph.D., Robert G. Brzyski, M.D., Ph.D., Andrea Z. LaCroix, M.P.H., Ph.D., Iris A. Granek, M.D., and Barbara G. Valanis, M.D., for the Women’s Health Initiative Investigators

El Women‘s Health Initiative, WHI, encontró que en las mujeres que toman estrógenos (estrógenos equinos conjugados) más progestinas (acetato de medroxiprogesterona) se incrementó el riesgo de infarto del miocardio, ACV, y tromboembolismo venoso y cáncer de mama, comparado con las mujeres que toman placebo. A pesar de la disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colorectal, hubo una relación riesgo-beneficio global desfavorable en el grupo de tratamiento hormonal, y el seguimiento del estudio planeado para 8.5 años se interrumpió a los 5.2 años. El brazo de estrógenos solos se programó continuarlo hasta marzo del 2005 (que fue terminado prematuramente en febrero del 2004. N. del E.).

Estos hallazgos han generado revisiones en las guías para la terapia hormonal que limitan el uso de estrógenos más progestinas a alivio a corto plazo de los síntomas menopáusicos o síntomas urogenitales o para la prevención de osteoporosis después de consideración cuidadosa de alternativas.

El estudio WHI de estrógenos más progestinas, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que involucró 16.608 mujeres postmenopáusicas, nos da un excelente oportunidad de medir las relaciones entre el uso de estrógenos más progestinas y la calidad de vida relacionada con la salud y otras medidas sicosociales en mujeres postmenopáusicas.

Brevemente, mujeres entre 50 y 79 años de edad con un útero intacto fueron potencialmente elegibles para este componente del estudio.

Se excluyeron las mujeres cuyo último período menstrual fue antes de 6 meses de haber sido reclutadas en el estudio (menos de 12 meses para mujeres entre 50 y 54 años de edad) o si ellas tenían una condición médica asociada con una expectativa de vida inferior a tres años, historia de cáncer de mama o melanoma, u otros cánceres en los pasados 10 años (excepto cánceres de piel diferentes al melanoma), bajo recuento de hematocrito o recuento de plaquetas, o condiciones que podrían interferir con una aceptable adherencia al régimen asignado y retención del estudio (p. ej. alcoholismo o demencia). A las potenciales participantes que estaban utilizando hormonas postmenopáusicas en la visita inicial de tamizaje se les programó un período de lavado de tres meses antes de la colección de datos, tamizaje y reclutamiento. Las mujeres que reportaron síntomas menopáusicos moderados o severos durante el período de lavado fueron desalentadas de participar en el estudio pero no fueron excluidas.

Las mujeres fueron vistas en la clínica en tres visitas de tamizaje, en un período de varios meses, en los cuales el consentimiento informado y los cuestionarios se completaron. Se tomaron muestras de sangre después de 12 horas de ayuno, se tomaron medidas físicas estandarizadas, y se realizaron exámenes pélvicos y de senos. Se les indicó tomar píldoras de placebo inicial, por al menos 4 semanas durante el proceso de tamizaje, de tal manera que la adherencia con la toma de las tabletas se pudiera examinar. En la aleatorización, las mujeres se asignaron a tomar o una combinación de estrógenos y progestinas (0.625 mg EEC más 2.5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona [Prempo de Wyeth] o píldora de placebo.

Tanto las mujeres como los miembros de la clínica desconocían las asignaciones a los grupos de estudio. Las mujeres visitaron la clínica a los 6 y 12 meses después de la aleatorización y luego una vez cada año. Los puntos de los cuestionarios basales se repitieron en la primera visita anual en todas las participantes, y para el subgrupo de 1.511 mujeres a la tercer visita anual. El protocolo y todas las formas de consentimiento fueron aprobados por el National Institute of Health y los comités institucionales de las entidades participantes.

Además, usamos una sola pregunta de transición de salud del RAND-36, pidiéndole a la mujer que compare su salud general actual con su salud general un año antes.

La función sexual se midió con un solo tema o punto cuya respuesta se midió en una escala de 4 puntos (muy insatisfecho, un poco insatisfecho, algo satisfecho, o muy satisfecho). Los puntajes estuvieron entre 1 (peor) y 4 (mejor).

Una lista de síntomas usada en investigaciones previas se modificó para medir los síntomas asociados con la menopausia, el envejecimiento y el uso de hormonas. Cinco temas de esta lista, cada uno de 4 categorías de respuesta (ninguno, leve, moderado, severo), se sumaron para crear un puntaje de síntomas menopáusicos.

Dos temas midieron la severidad de los síntomas vasomotores (fogajes y sudores nocturnos) y 3 midieron los síntomas emocionales y mentales (estado de ánimo, ritmo, olvido y dificultad para concentrarse). El puntaje total osciló entre 0 (mejor) y 15 (peor).

Todos los análisis primarios se enfocaron en los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud de la línea de base al primer año en relación con el grupo de estudio asignado. Para cada medida de calidad de vida relacionada con la salud creamos un modelo lineal para medir si los estrógenos más progestinas del tratamiento tenían un efecto significativo sobre los cambios en el estilo de vida. La significancia estadística de esos 13 efectos de tratamiento se juzgó de acuerdo al valor alfa de Bonferroni corregido (0.05/13, o aproximadamente 0.004). Para examinar si había un efecto significativo estadísticamente de los estrógenos más progestinas, moderado sobre las variables de la línea de base, construimos una serie de módulos lineales. Cada par de variable basal y la correspondiente interacción entre esa variable y un grupo de estudio asignado se agregó una cada vez, seguida por un test de interacción, con un grado de libertad. Las características basales incluyeron edad, índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por la talla al cuadrado en metros), síntomas vasomotores de moderados a severos, trastornos del sueño, uso previo de hormonas, e historia de enfermedad cardiovascular.

Por ejemplo, en la escala de limitaciones físicas de RAND-36, los posibles puntajes fueron 0, 25, 50, 75 y 100, dando un pequeño aumento de cambio de 25. El más pequeño incremento de cambio sirve como referencia para el uso en la transferencia del efecto del tratamiento en un grupo del cambio que ocurre en una persona individual.

Un total de 8.506 mujeres se aleatorizaron y se asignaron a un grupo de estrógenos más progestinas, y 8.102 al grupo placebo. El diseño inicial del WHI permitió que mujeres con útero fueran aleatoriamente asignadas a estrógenos solos, estrógenos más progestinas o placebo.

Este análisis se enfocó en los cambios en la medida de la calidad de vida relacionada con la salud durante el primer año en que las mujeres tomaron la droga del estudio. Al año 1 el estatus vital se conoció en el 99.9% de las participantes, incluyendo 0.2% quienes murieron y 0.1% quienes se perdieron al seguimiento.

Durante el primer año, el 9.7% de las mujeres en el grupo de estrógenos más progestinas y 6.6% de mujeres en el grupo placebo suspendieron la toma de las pastillas por varias razones. En total, la tasa de adherencia al régimen del estudio (definido como la toma de al menos el 80% de las pastillas) fue de 74% en el grupos de estrógenos progestinas y 81% en el grupo placebo, al año.