REVISTA DE MENOPAUSIA 

 

III. Farmacocinética de los progestágenos

Composición química. La progesterona es la principal hormona del cuerpo lúteo. Es un derivado del grupo pregnano, sustancia de 21 carbonos y de la delta 5 pregnenolona.

Metabolismo. La progesterona se forma a partir del colesterol y por diferentes pasos enzimáticos forma testosterona (T) y estradiol (E2) en el tejido ovárico y la suprarrenal1. Fig. 1.

Figura 1. Biosíntesis de la progesterona.

Mecanismo de acción. El mecanismo de acción es similar al de todos los esteroides a nivel celular. Para transporte por vía sanguínea se une a una globulina transportadora (SHBG) en receptores específicos de la célula blanco (se han descrito 2 tipos de receptores: alfa y beta) y se acopla al receptor desencadenando un estímulo en el mecanismo de cascada de la fosforilación formando un complejo Hormona-Receptor (HR). Este HR activa los receptores nucleares de la adenilciclasa nuclear, produciendo una defosforilación y traslocación a nivel nuclear, modificando las proteínas del ADN con activación de la ARN polimerasa lo cual inicia el fenómeno de transcripción. El ADN activado por metilación desencadena la orden para que el ARN mensajero viaje hacia los ribosomas y produzca la respuesta deseada3.

Mediciones. La medición de la progesterona se hace en la actualidad indirectamente con la citología vaginal, biopsia de endometrio, (secretor), metabolitos en orina y en plasma por radioinmunoanálisis, véase la tabla 2.

Tabla 2. Medición de progesterona por radioinmunoanálisis.

Progesterona

ng/ml

Ciclo menstrual: fase folicular
Fase lútea
Embarazo: primer trimestre
Segundo trimestre
Tercer trimestre
Postmenopausia

< 1
20
20-30
50-100
100-400
< 1

IV. Clasificación

De acuerdo con el último Consenso de la Asociación Norteamericana de Menopausia, los progestágenos4,6 se clasifican como lo muestra la tabla 3.

Tabla 3. Clasificación de los progestágenos.

Gestágenos

A. Estructuralmente relacionados con la progesterona.

17-α OH-progesterona

19-Norprogesterona
19-Norpregnano

a. Acetilados

b. No acetilados

a. Acetilados

b. No acetilados

Ac. Ciproterona
Clormadinoma
Megestrol
Medroxiprogesterona
Superlutina

Dydrogesterona
Medrogestona

Nomegestrol
Nestorona

Demegestone
Primegestone
Promegestona

B. Estructuralmente relacionados con la testosterona.

1. Etinilados

2. No etinilados

a. Estranos

b. 18-Etilgonanos

 

Noretindrona
Noretinodrel
Linestrenol
Etinodiol
Norgesterona
Quigestanol
Norgestrienon

Levonorgestrel
Norgestrel
Desogestrel
Gestodeno
Norgestimato

Dienogest
Drospirenona

 

V. Potencia de los progestágenos

Para conocer la potencia de una sustancia se hace necesario medir la actividad biológica específica comparada con un estándar. Existen 27 diferentes medidas para conocer los efectos de los progestágenos, pero sólo hay 3 evaluaciones aceptadas: a) ensayos de unión in vitro a un receptor b) los bioensayos y c) los test clínicos5.

a) En la primera de estas evaluaciones la afinidad a un receptor, el receptor de progesterona, está determinada por la concentración del esteroide, el cual corresponde al 50% de la inhibición de la unión (IC50) del progestágeno marcado o tritiado, al receptor. La progesterona se ha catalogado como el prototipo en consideración. La evaluación se hace en endometrio humano y miometrio en mujeres que se sometieron a histerectomía. (Tabla 4).

Tabla 4. Porcentaje de afinidad del receptor de progesterona por el tejido uterino humano.

Compuesto

Endometrio
% afinidad y DE

Miometrio
% afinidad y DE

Progesterona

100+2

100 + 2

Levonorgestrel

 95 + 2

 96 + 3

Noretindrona

85 + 5

87 + 4

Acetato de medroxiprogesterona

78 + 7

79 + 9

Megestrol

70 + 5

72 + 6

Norgestrel

49 + 3

48 + 4

Clormadinona

28 + 6

31 + 5

Noretindrona

6 + 5

6 + 4

Noretinodrel

5 + 4

3 + 2

Etinodiol

5 + 3

4 + 3

Linestrenol

4 + 3

3 + 2

Dextronorgestrel

2 + 1

1 + 1

Mestranol

2 + 1

2 + 1

DE: Desviación estándar.

b) El mejor bioensayo es de Clauberg, en el cual la progesterona es administrada a conejas inmaduras e impregnada de estrógenos. La dosis de progesterona, necesaria para completar la transformación del endometrio, determina la potencia del progestágeno (test de Kaufman). Al resumir los estudios experimentales en humanos como el porcentaje de unión al receptor, demora de la menstruación, bioensayo en animales, test de Clauberg y mantenimiento del embarazo5 (tabla 5) podemos concluir que: el acetato de medroxiprogesterona (MPA) y el megestrol han mostrado ser más potentes, seguidos de levonorgestrel, noretisterona (NETA) y etinodiol. Los nuevos progestágenos, como el gestodeno y el desogestrel parecen ser 5 a 10 veces más potentes que la noretisterona. Un problema con estas determinaciones es la pobre estandarización y que los hallazgos en animales no se pueden extrapolar a los humanos.

Tabla 5. Actividad comparativa de varios progestágenos en diferentes ensayos experimentales.

Progestágenos

Humanos

Animales

% unión al
receptor

Demora en la
menstruación

Test de
Clauberg

Mantenimiento
del embarazo

Progesterona
Levanorgestrel
Noretindrona
A. Medroxiprogesterona
Megestrol
Norgestrel
Noretindrona
Etinodiol

100
95
85
78
70
49
5
5

-
-
4
22.5
1.8
0.12
5.3
1.5

100
1.800
8
3.500
2.500
900
?
240

A
A
I
A
A
A
I
-

B. Estructuralmente relacionados con la testosterona.

Gestágenos

A. Estructuralmente relacionados con la progesterona.

c) Las pruebas clínicas más utilizadas son la determinación de la dosis mínima para inhibir la ovulación (test de Kaufman) y la demora en la menstruación (test de Greenblatt). Tabla 6.

Tabla 6. Dosis mínima de inhibición de la ovulación de varios progestágenos
en mujeres y transformación endometrial de acuerdo al test de Kaufmann.

Progestágenos

Dosis de inhibición de la ovulación. ug/día

Dosis de transformación endometrial. mg/ciclo

Gestodeno
Levonorgestrel
Desogestrel
Norgestimato
Noretisterona
Progesterona
Acetato de ciproterona
Acetato de clormadinona

40
50
60
250
500
300

2-3
5-6
2.5
20-30
30
300
20-30
30

En el test de Greenblatt el progestágeno se administra por 7 días después de la ovulación, por 3 semanas. El sangrado ocurre 2 a 3 días después de terminar el progestágeno. La dosis (D50), requerida en el 50% de los casos muestra que es de 4 mg para la NETA y norgestrel y de 22 mg para la MPA. Con la adición de un estrógeno la ED50 disminuye 30 veces con norgestrel a 0.125 mg, pero sólo 5 veces con NETA a 0.9 mg. En general, los C21 son pobres inhibidores comparados con los C19.

d) Potencial androgénico. Otra forma de evaluar los progestágenos ha sido medir su potencial androgénico, por el test de unión al receptor de andrógenos y un bioensayo de respuesta de crecimiento ventral en la próstata de ratas jóvenes castradas, con diferentes progestágenos2 (tabla 7). Estos datos demuestran que la testosterona tiene la actividad más potente y que el levonorgestrel es dos veces más potente que el norgestrel y 10 a 15 veces más que la noretindrona y el etinodiol. El noretinodrel, MPA, clormadinona megestrol y la progesterona, muestran una pobre actividad androgénica5.

Tabla 7. Actividad de diferentes progestágenos sobre la unión al receptor y crecimiento prostático.

Progestágeno

Potencia de crecimiento próstata

% Desplazamiento del receptor

Androgenicidad Clínica

Testosterona

100

100

A

Levonorgestrel

15.0

42

A

Norgestrel

7.5

-

A

Noretindrona

1.6

23

A

Etinodiol

1.0

< 1

I

Noretinodrel

I

< 1

I

Medroxiprogesterona

I

23

I

Clormadinona

I

7

I

Megestrol

I

5

I

Progesterona

I

< 1

I

VI. Funciones

Las funciones de la progesterona se pueden dividir en generales y específicas1, véase la tabla 8.

Tabla 8. Funciones de la progesterona.

Generales

Específicos

Órgano

Función

Órgano

Función

SNC

Sueño. Mareo.
Depresión Apetito
T/tura < EEG Anestesia

G. Mamaria

Acción sobre al acino.
Compite con el receptor de prolactina

Respiratorio

Aumento F.R.

Ovario

Meiosis oocito. > L.
Folicular

Metabólico

> T3/T4 > LDL,
> R. Insulina

Trompas

< Contractilidad
> Glucosa

Renal

< Receptores aldosterona
Efecto natriurético

Miometrio

Inhibición contracción uterina. Resistencia a la oxitocina

Óseo

Sinergismo osteoblasto / osteoclasto

Endometrio

> Glucógeno
> Vacuolización

Muscular

Aumento tono
>contracción

Crvix

> Moco
< Cristalización

Piel

Efecto androgénico

Vagina

> Reepitelización

T. Adiposo

> lípidos tejido

 

 

A= activa, I = inactivo.
 

         

 

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