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REVISTA DE MENOPAUSIA
III. Farmacocinética de los progestágenos Composición química. La progesterona es la principal hormona del cuerpo lúteo. Es un derivado del grupo pregnano, sustancia de 21 carbonos y de la delta 5 pregnenolona. Metabolismo. La progesterona se forma a partir del colesterol y por diferentes pasos enzimáticos forma testosterona (T) y estradiol (E2) en el tejido ovárico y la suprarrenal 1. Fig. 1.
Figura 1. Biosíntesis de la progesterona. Mecanismo de acción. El mecanismo de acción es similar al de todos los esteroides a nivel celular. Para transporte por vía sanguínea se une a una globulina transportadora (SHBG) en receptores específicos de la célula blanco (se han descrito 2 tipos de receptores: alfa y beta) y se acopla al receptor desencadenando un estímulo en el mecanismo de cascada de la fosforilación formando un complejo Hormona-Receptor (HR). Este HR activa los receptores nucleares de la adenilciclasa nuclear, produciendo una defosforilación y traslocación a nivel nuclear, modificando las proteínas del ADN con activación de la ARN polimerasa lo cual inicia el fenómeno de transcripción. El ADN activado por metilación desencadena la orden para que el ARN mensajero viaje hacia los ribosomas y produzca la respuesta deseada 3.Mediciones. La medición de la progesterona se hace en la actualidad indirectamente con la citología vaginal, biopsia de endometrio, (secretor), metabolitos en orina y en plasma por radioinmunoanálisis, véase la tabla 2. Tabla 2. Medición de progesterona por radioinmunoanálisis.
IV. Clasificación De acuerdo con el último Consenso de la Asociación Norteamericana de Menopausia, los progestágenos 4,6 se clasifican como lo muestra la tabla 3.Tabla 3. Clasificación de los progestágenos. Gestágenos A. Estructuralmente relacionados con la progesterona.
B. Estructuralmente relacionados con la testosterona.
V. Potencia de los progestágenos Para conocer la potencia de una sustancia se hace necesario medir la actividad biológica específica comparada con un estándar. Existen 27 diferentes medidas para conocer los efectos de los progestágenos, pero sólo hay 3 evaluaciones aceptadas: a) ensayos de unión in vitro a un receptor b) los bioensayos y c) los test clínicos 5.a) En la primera de estas evaluaciones la afinidad a un receptor, el receptor de progesterona, está determinada por la concentración del esteroide, el cual corresponde al 50% de la inhibición de la unión (IC50) del progestágeno marcado o tritiado, al receptor. La progesterona se ha catalogado como el prototipo en consideración. La evaluación se hace en endometrio humano y miometrio en mujeres que se sometieron a histerectomía. (Tabla 4). Tabla 4. Porcentaje de afinidad del receptor de progesterona por el tejido uterino humano.
b) El mejor bioensayo es de Clauberg, en el cual la progesterona es administrada a conejas inmaduras e impregnada de estrógenos. La dosis de progesterona, necesaria para completar la transformación del endometrio, determina la potencia del progestágeno (test de Kaufman). Al resumir los estudios experimentales en humanos como el porcentaje de unión al receptor, demora de la menstruación, bioensayo en animales, test de Clauberg y mantenimiento del embarazo 5 (tabla 5) podemos concluir que: el acetato de medroxiprogesterona (MPA) y el megestrol han mostrado ser más potentes, seguidos de levonorgestrel, noretisterona (NETA) y etinodiol. Los nuevos progestágenos, como el gestodeno y el desogestrel parecen ser 5 a 10 veces más potentes que la noretisterona. Un problema con estas determinaciones es la pobre estandarización y que los hallazgos en animales no se pueden extrapolar a los humanos.Tabla 5. Actividad comparativa de varios progestágenos en diferentes ensayos experimentales.
B. Estructuralmente relacionados con la testosterona. Gestágenos A. Estructuralmente relacionados con la progesterona. c) Las pruebas clínicas más utilizadas son la determinación de la dosis mínima para inhibir la ovulación (test de Kaufman) y la demora en la menstruación (test de Greenblatt). Tabla 6. Tabla 6. Dosis
mínima de inhibición de la ovulación de varios progestágenos
En el test de Greenblatt el progestágeno se administra por 7 días después de la ovulación, por 3 semanas. El sangrado ocurre 2 a 3 días después de terminar el progestágeno. La dosis (D50), requerida en el 50% de los casos muestra que es de 4 mg para la NETA y norgestrel y de 22 mg para la MPA. Con la adición de un estrógeno la ED50 disminuye 30 veces con norgestrel a 0.125 mg, pero sólo 5 veces con NETA a 0.9 mg. En general, los C21 son pobres inhibidores comparados con los C19. d) Potencial androgénico. Otra forma de evaluar los progestágenos ha sido medir su potencial androgénico, por el test de unión al receptor de andrógenos y un bioensayo de respuesta de crecimiento ventral en la próstata de ratas jóvenes castradas, con diferentes progestágenos 2 (tabla 7). Estos datos demuestran que la testosterona tiene la actividad más potente y que el levonorgestrel es dos veces más potente que el norgestrel y 10 a 15 veces más que la noretindrona y el etinodiol. El noretinodrel, MPA, clormadinona megestrol y la progesterona, muestran una pobre actividad androgénica5.Tabla 7. Actividad de diferentes progestágenos sobre la unión al receptor y crecimiento prostático.
VI. Funciones Las funciones de la progesterona se pueden dividir en generales y específicas 1, véase la tabla 8.Tabla 8. Funciones de la progesterona.
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