Prolactinomas

La mayoría son lesiones solitarias, pero pueden producirse tumores múltiples. La invasión local de la duramadre y el hueso es común. No hay relación entre la invasión local y el tamaño del adenoma. La invasión no es indicativa de un proceso maligno. Los aspectos malignos que incluyen el pleomorfismo celular, la actividad mitótica y la atipia nuclear no se aplican a los prolactinomas. El diagnóstico de carcinoma es raro y sólo puede hacerse si hay metástasis alejadas. El prolactinoma invasor es un tipo de lesión compresiva que está bien encapsulada, si bien algunos casos se caracterizan por una extensa penetración capsular y el compromiso de la duramadre, el seno cavernoso y el tejido óseo5 .

Tradicionalmente los prolactinomas se han dividido en micro y macro prolactinomas cuando su diámetro mayor es menor o mayor de 10 mm, respectivamente. El tumor tiene la opción de crecer en todos los sentidos y puede causar daños en las células adyacentes hacia los lados; comprimir el quiasma óptico hacia arriba y producir hemianopsia bitemporal y eventualmente ceguera; y crecer hacia abajo y romper el piso de la silla hacia el seno esfenoidal5 (macroprolactinomas con invasión extracellar). La mayor implicación clínica y patológica del  tamaño radica en los efectos de compresión que pueden afectar el quiasma óptico, ya que en el desafortunado caso de producir ceguera esta es usualmente irreversible. Es exótico encontrar un tumor hipofisiario con características de verdadero carcinoma con invasión metastásica.

Historia natural del prolactinoma

Como sabemos la regulación de la secreción de PRL se hace principalmente por un mecanismo inhibitorio a través de una hormona y neurotransmisor, la dopamina. La secreción de dopamina se hace a través de los axones donde se depositan en terminales presinápticos neurales donde hay receptores de dopamina, estos entran a la célula al sitio específico de recepción en el DNA donde hacen la acción inhibitoria de la secreción de PRL.

Se han propuesto dos hipótesis para explicar la patogénesis de los prolactinomas: la desregulación dopaminérgica y las mutaciones somáticas locales6,7 .

La desregulación inhibitoria de la dopamina se puede alterar en la producción o en el transporte, lo mismo que en la recepción de la dopamina por la célula lactotropa, con la consiguiente liberación de la síntesis de prolactina, la hipertrofia celular y posterior hiperplasia del lactotropo.

Se ha encontrado desarrollo de prolactinomas grandes en ratones transgénicos con delección del D2R y en prolactinomas inducidos con estrógenos con neovascularización pituitaria y escape de la inhibición dopaminérgica, en ratas8. En humanos se ha visto resistencia de algunos prolactinomas a la acción de la dopamina, lo cual ha sido tomado como evidencia de alteración del receptor de dopamina o del control regulatorio posreceptor.

Los que no están de acuerdo con la teoría de falla dopaminérgica como causa de prolactinoma se basan en que pacientes que reciben neurolépticos que causan déficit prolongado de dopamina no desarrollan prolactinomas lo que está en contra de la inhibición de dopamina como causa de ellos; la mayoría de los tumores están circunscritos a una parte de la hipófisis en lugar de una hiperplasia diseminada y cuando hay resección exitosa no recurren9.

La hipótesis de la mutación somática local está basada en el análisis de la inactivación del cromosoma X que muestra que todos los adenomas pituitarios son monoclonales10,11 . Esto es consistente con el origen del tumor de una sola célula que ha tenido mutaciones genómicas seguidas por una expansión clonal. La clonalidad de los adenomas se alcanza por las anomalías genéticas tales como la pérdida de los genes supresores del tumor o activación de prooncogenes que pueden explicar la proliferación celular anormal. Sin embargo, las alteraciones en el p53 (gen antitumoral por excelencia) y el retinoblastoma son poco comunes en el prolactinoma, lo mismo que los rearreglos, mutaciones y amplificaciones de oncogenes como myc, ras, c-erbB2 (neu) y proteínas Gá. Las mutaciones somáticas en proteína G se han identificado en el 30-40% de los tumores secretantes de GH. A pesar de la pérdida de la heterozigocidad del brazo largo del cromosoma 11 donde se localiza el gen supresor del tumor de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), la inactivación de este gene se encuentra raramente en los adenomas pituitarios.

Recientemente se ha descubierto un gen transformador de tumor pituitario (PTTG) sobre expresado en la mayoría de adenomas que secretan PRL y GH12. Observaciones posteriores han mostrado que el gen PTT induce expresión del factor 2 de crecimiento de fibroblastos que a su vez promueve angiogénesis y se expresa en varios tipos de cáncer en humanos13. Su potencial en prolactinomas todavía no se ha definido ciertamente.