|Domingo, agosto 31, 2014

Estudios Clínicos e Información Científica sobre AINES  

Aspectos Sobre la Seguridad Gastrointestinal, Cardiovascular y Renal de Meloxicam

Introducción

Los AINES, desde su descripción histórica a finales del siglo XIX con el descubrimiento del ácido acetil salícilico, fueron indicados para el dolor, la inflamación y la fiebre, y recomendados para los dolores menstruales y las enfermedades reumáticas[i]

Se considera que todos los AINES ejercen su acción anti-inflamatoria y analgésica interfiriendo con la formación de prostaglandinas a partir de su precursor (ácido araquidónico), a través de la inhibición de la enzima catalizadora ciclooxigenasa (COX). Las prostaglandinas son responsables de la mediación de la inflamación y el dolor, pero también desempeñan un papel fundamental en la protección de la mucosa gástrica, el soporte de la función renal y en la hemostasis a través de la activación plaquetaria.[ii], [iii], [iv]

Existen al menos dos isoformas de la ciclooxigenasa: COX-1 (enzima constitutiva) y COX-2 (enzima inducible). Se encuentran altas concentraciones de la COX-1 en las plaquetas, las células vasculares endoteliales, el estómago y en los túbulos colectores del riñón. Es responsable de la producción de prostaglandinas, las cuales son esenciales para el mantenimiento de la función endocrina normal, la función renal, la integridad de la mucosa gástrica y la hemostasis. En contraste, bajo condiciones fisiológicas, la COX-2 es virtualmente indetectable en la mayoría de los tejidos, pero su actividad puede incrementarse significativamente por estímulos inflamatorios y mitogénicos.[v]

Los inhibidores selectivos de la COX-2 bloquean “selectivamente” la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa, mientras que, en su mayor parte, bloquean escasamente la isoforma COX-1. Se especula que la inhibición de la COX-1 es la principal responsable de los efectos adversos gastrointestinales de los AINES.

Existe una amplia variación en la selectividad por la COX-2 reportada de los AINES, ya que son evaluados por diferentes técnicas, y en consecuencia, sigue siendo un problema la clasificación de estos agentes de acuerdo con su selectividad.

Se ha demostrado consistentemente la inhibición selectiva de la COX-2 con respecto a la COX-1 de meloxicam, en diversos sistemas de ensayo in vitro, en modelos experimentales in vivo, y en humanos ex vivo. En modelos clásicos de inflamación, dolor y fiebre, se han demostrado las propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas de meloxicam. El producto ha demostrado su eficacia en osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante con una sola dosis diaria. Meloxicam se ha registrado en más de 100 países, se ha evaluado en estudios clínicos con miles de pacientes y ha sido usado por más de 30 millones de personas en todo el mundo.

La inhibición por parte de meloxicam del tromboxano en las plaquetas humanas es incompleta y depende de la dosis; no se ha observado una inhibición significativa de la agregación plaquetaria a las dosis diarias recomendadas de 7.5 y 15 mg. Clínicamente hablando, meloxicam ofrece una eficacia similar a la de los AINES actuales, a las dosis establecidas, incluyendo diclofenac, piroxicam y naproxen, y se asocia con una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales[vi].

Resumiendo, podemos decir que, para seleccionar un AINE hoy en día, se debe considerar al paciente en su contexto general y recordar que los AINES no sólo producen problemas a escala gastrointestinal, sino que también, deben considerarse complicaciones como la retención de líquidos, la presencia de hipertensión arterial, de insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio, así como el costo del medicamento, lo cual, como lo plantea el profesor Dennis McCarthy, jefe de Gastroenterología de la Universidad de Nuevo México, colocarían al Meloxicam (Niflamin®) en primera línea para la formulación.

Se estima que más de 30 millones de personas en el mundo reciben diariamente AINES, por lo cual, se piensa que el uso de AINES debe hacerse de manera racional, se debe individualizar cada paciente, cada caso; no existe un AINE superior a otros desde el punto de vista terapéutico y, en lo que se trabaja es en un mejor perfil de seguridad que permita tratar adecuadamente a nuestros pacientes [vii] y mejorar la calidad en su atención disminuyendo los riesgos que conlleva utilizarlos.

Seguridad Gastrointestinal de Meloxicam

Los AINES están asociados con efectos colaterales del tracto gastrointestinal superior, que se extienden desde dispepsia moderada hasta complicaciones más severas tales como hemorragia gástrica y perforación, lo cual conduce a hospitalización, cirugía o incluso, la muerte. Por consiguiente, estos medicamentos tienen, potencialmente, un impacto importante tanto en la calidad de vida del paciente como en los gastos del sector salud.

Las úlceras pépticas se pueden detectar por endoscopia en un 10-20% de las personas que están tomando dosis estándar de AINES tradicionales y erosiones simples de la mucosa gástrica en otro 20-40%. No está claro cómo correlacionar estos hallazgos endoscópicos con los efectos adversos gastrointestinales reportados de los AINES o con las complicaciones más serias tales como perforación, úlcera o sangrado (PUB).

Meloxicam ofrece un balance entre eficacia confiable y seguridad global, incluyendo un perfil favorable de tolerabilidad gastrointestinal[viii].

La tolerabilidad GI de meloxicam es superior a la de los AINES no selectivos con los que se ha comparado. Además, la evidencia clínica acumulada sugiere que meloxicam es comparable con rofecoxib y celecoxib en términos de tolerabilidad gastrointestinal y seguridad1.

Meloxicam no muestra la típica conducta de “atrapa iones” de los AINES derivados del ácido carbónico, lo cual puede contribuir con su perfil favorable de tolerabilidad GI observado clínicamente[ix].

De otro lado, la guía de evaluación del NICE (National Institute for Clinical Excellence) del Reino Unido, ha declarado en julio de 2001 que “hay evidencia que sugiere que aunque los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, rofecoxib, meloxicam y etodolac aumentan la incidencia de eventos adversos gastrointestinales comparados con placebo, tanto en OA como en AR, la magnitud de este efecto es menor que la de la terapia con AINES estándar”.[x]

Meloxicam ha demostrado su excelente perfil de tolerabilidad y seguridad GI en dos grandes estudios, MELISSA y SELECT. [xi], [xii]

Seguridad Cardiovascular y Renal de Meloxicam

Los estudios con meloxicam (Niflamin®), aleatorizados, doble ciego, controlados versus placebo, en más de 27.039 pacientes, no encontraron efectos adversos a nivel cardiovascular, con efectos similares en este sistema a los producidos por los AINES convencionales. No se encontró mayor incidencia de HTA, edemas o compromiso renal (SELECT, MELISSA).[xiii],[xiv] En 59 estudios clínicos con más de 32.539 pacientes, el riesgo de ACV o IAM no se incrementó. Del total de pacientes estudiados, algunos usaron ASA concomitantemente 6.9% (4.3 -8.2%). No se aumentaron los efectos protrombóticos.[xv]

En estudios recientes se demostró con el meloxicam (Niflamin®) que la ausencia de prolongación en tiempo de sangría no afecta la agregación plaquetaria (funciones de la COX-1), a diferencia con la indometacina, lo que habla de su seguridad global.[xvi] Los datos adversos descritos a nivel cardiovascular y renal hallados con celecoxib y rofecoxib no son compartidos por otros inhibidores selectivos de la COX-2, lo que motivaría a pensar otro mecanismo de acción diferente de estas substancias, ya fueran inherentes a las moléculas sobre su accionar en el endotelio, en el riñón y sobre las plaquetas. Ningún AINE inhibidor COX-2 selectivo se recomienda para la profilaxis de la enfermedad cardiovascular, ni reemplaza a la aspirina para tal fin. En el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)[xvii], rofecoxib incrementó los efectos secundarios a nivel cardiovascular, con aumento de IAM y ACV (eran pacientes con AR, que tienen mayor incidencia de episodios cardiovasculares).

Se han hecho estudios comparando los efectos a nivel cardiovascular de los coxibs[xviii], en este estudio se compararon 200 mg de celecoxib versus 25 mg de rofecoxib, se presentó en el ACC y se encontró un aumento de la presión arterial sistólica de 3 mm rofecoxib vs. celecoxib (17% vs. 11%), estudio desarrollado a seis semanas en 810 pacientes, mayores de 65 años. Se encontró la presencia de edema en el 9.5% con rofecoxib versus el 4.9% con celecoxib. Son frecuentes las condiciones comórbidas de enfermedades crónicas como la HTA y la OA, la primera se encuentra en mayores de 65 años en un 40% y la segunda en un 50%.

Este estudio enfatiza la importancia del seguimiento en los pacientes que reciben los coxibs por la posibilidad de desarrollar efectos adversos cardio-renales.

Con celecoxib se ha registrado edema en 2.1% de los pacientes, hipertensión en 0.8% y exacerbación de HTA en 0.6%.[xix] Con rofecoxib se observó edema en un 3.8%.[xx] Más de 43 millones de personas sufren de artritis en USA, una de cada 6 tiene OA, 18 millones sufren de HTA. En ICC se proscriben los AINES, ejemplo: ketoprofen. La acción sobre la COX-1 también puede ser benéfica (Niflamin® la preserva)[xxi]. Los pacientes de edad avanzada con historia de enfermedad cardiovascular probablemente requieran dosis bajas de ASA.[xxii]

El meloxicam (Niflamin®), es un derivado enólico que se transforma en metabolito inactivo antes de excretarse a escala renal, teóricamente puede usarse en ancianos sin mayor complicación.[xxiii]

Las últimas publicaciones refuerzan el concepto de administrar estos medicamentos con precaución en pacientes a riesgo para enfermedad cardiovascular y, considerar en estos pacientes la co-administración de aspirina. El riesgo cardiovascular es real y debe ser considerado, como lo plantea el Dr. Topol de la Universidad de Cleveland, en su meta-análisis, publicado recientemente con Mukherjee y cols. [xxiv], al resaltar el temor de los efectos cardiovasculares de estos medicamentos, con aumento en la incidencia de IAM en pacientes que reciben rofecoxib (0.74% por año), celecoxib (0.8% por año) y placebo (0.52%). Es pequeño el riesgo, pero importante, lo cual nos obliga a no pasarlo por alto.

Los pacientes con OA severa por su inmovilidad podrían tener riesgo para IAM[xxv]. En el estudio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)[xxvi], se permitió la administración de ASA (como lo comenta el profesor Tak Paul, Holanda)[xxvii]. Este estudio no reveló diferencias significativas en la incidencia de úlceras, perforaciones, obstrucción gástrica o HVDA. Estos medicamentos elevan la presión arterial, otro factor de riesgo importante a considerar. No se sabe si el riesgo se mantenga al administrar estos medicamentos por un tiempo corto (otros agentes ubicados en el centro de la balanza por su mecanismo de acción, como el meloxicam, tendrían mayor seguridad gastrointestinal y cardiovascular al no inducir efectos trombóticos).

A escala renal la COX-2 es importante en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal en pacientes con dietas bajas en sal y que reciben IECA, de tal manera que la administración de los coxibs en estos casos debe restringirse.

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