HISTORIA DE LOS MEDICAMENTOS
 

 

 

35. Historia de las hormonas
_________________

 

En marzo de 1939 aparece el primer número de los Anales de Endocrinología de Francia, donde puede uno ver anuncios relacionados con hormonas sexuales o hipofisiarias, opoterapia que recuerda los consejos de Brown-Sequard pues habla de “Complejos de las glándulas de energía” para “astenias, deficiencias físicas y psíquicas”. Toda clase de órganos, endocrinos o no, se recomiendan en estas terapias. Se ven allí marcas que todavía nos son familiares. Progynòn, Prolutòn, Testoviròn, este último indicado como antagonista ginecológico para “mastopatìas e hiperfoliculinismo”. El estrógeno Progynòn se recomienda en problemas menstruales, pubertad y menopausia. Para la menopausia también recomiendan el “Gynecalciòn”, sugiriendo que ya desde esa época estaban pensando en los problemas óseos de la osteoporosis. Hay drogas para la andropausia, y la casa Byla ofrece toda la gama de hormonas hipofisiarias, gonadohormona, tirohormona, lactohormona, somatohormona, ocitohormona, leiohormona y neurohormona, esta última para el manejo de las “migrañas hipofisiarias”. 

 

En ese mismo histórico ejemplar, hay un artículo sobre el desarrollo artificial del aparato genital humano escrito por Moricard, en el que informa que aun con la ausencia de progesterona se puede inducir una menstruación foliculìnica por medio de una inyección de benzoato de estradiol. “Desde el punto de vista terapéutico”, afirma, “ el interés del benzoato de estradiol nos parece muy importante. En su notable estudio sobre la foliculina, Simmonet (autor de un libro sobre el tema, que se anuncia en la misma revista), resta importancia a esta forma de opoterapia. Yo, por el contrario, considero que ella es la base fundamental de la hormonoterapia ginecológica”. 

 

Russell Marker, un químico orgánico excéntrico, resolvió el problema del abastecimiento de progesterona al observar que este esteroide podía sintetizarse de las plantas, y después de ensayar en las de todo el mundo encontró que la respuesta estaba en la raíz de la Dioscorea o cabeza negra, una especie de papa de sabor dulce. No obtuvo respaldo financiero para la fabricación a gran escala de la progesterona, por lo que renunció  a su cargo de profesor en la Universidad del Estado de Pensilvania y se mudó a Ciudad de Méjico, donde en un galpón de alfarería estableció un laboratorio, habiendo manufacturado en dos meses más progesterona (a partir de los esteroides de la Sapogenina de estas plantas) de la que había visto anteriormente. Syntex fue el nombre de la empresa que Marker y sus colegas fundaron, compañía que en 1949 abandonó por disputas financieras, habiendo destruido todas sus notas y archivos. Sin embargo uno de los jóvenes científicos que Syntex contrató ese mismo año, Carl Djerassi (quien había trabajado en la síntesis de cortisona a partir de la diosgenina), trabajó en la síntesis de una progesterona mejorada para su uso por vía oral y así apareció en 1951 la noretindrona. 

 

En la década de los cincuenta se iniciaron también los estudios de la inhibición hormonal de la ovulación en grandes grupos de población. La reproducción había jugado un papel fundamental en poblar la tierra, particularmente cuando tantas vidas se perdían por pestes, guerras y tragedias naturales. Pero la creciente urbanización y la sociedad post-industrial se asociaron con hacinamiento, desnutrición y retraso social en los segmentos más vulnerables de la población; en el inicio del siglo XIX se empezó a generar conciencia sobre la superoblación, en particular por ensayos como los de Malthus y Edmonds. Planificar la familia, costumbre que se había intentado tímidamente con métodos artesanales, de barrera, o naturales, encontró una respuesta farmacéutica (los anticonceptivos orales) que por lo efectivos y tolerados pronto se popularizó. 

 

En esta historia participaron personajes como Sanger, McCormick, Marker, Pincus, Djerassi y Rock. La enfermera Margaret Sanger era una activista de causas radicales, Catherine McCormick, la heredera de una gran fortuna; Gregory Pincus era el fundador de la Fundación Worcester de Biología Experimental y un científico interesado en la fisiología sexual de los conejos, y había podido fertilizar “In Vitro” óvulos de conejo. Sanger y McCormick le pidieron a Pincus que desarrollara un anticonceptivo fisiológico, que este consideró era la progesterona, una hormona que prevenía el embarazo. La consecución de los progestàgenos fueron los aportes de Marker  y Djerassi. Pincus se asoció luego con el ginecólogo John Rock, quien usaba la progesterona para bloquear la ovulación, y luego por medio de un fenómeno de rebote, lograr de esta manera la fertilidad de las mujeres; en realidad Rock había demostrado que la progesterona podía prevenir los embarazos. 

 

Los anticonceptivos orales (que tienen además reconocidas ventajas no contraceptivas y otros usos médicos) salieron al mercado entonces, gracias a las investigaciones de Rock, Pincus y García con la píldora “Enovid”, que contenía 10 mg de noretinodrel como progestàgeno y 150 mcg de mestranol como estrógeno. El amplio uso de “la píldora” se fue asociando con dosis cada  vez mas bajas, que disminuyeron sensiblemente los riesgos trombo-embòlicos y los efectos indeseables del tipo náuseas y otros. En las sociedades industriales este tipo de contracepción hormonal se asoció con los nuevos derechos de la mujer al estudio y al trabajo, y a su progreso personal como individuo social, sin impedirle su natural instinto a ser madre. En los países pobres por otro lado, tiende a predominar una cultura machista que asocia virilidad con fecundidad y regulación de los embarazos con infidelidad femenina, terminando en aborto con sistemas antihigiénicos por lo demás, la frecuente ocurrencia de embarazos indeseados. Este, y todos los impresionantes desarrollos tecnológicos actuales y los que vendrán han generado amplios debates ético-religiosos y legales que en las centurias pasadas nunca fueron fuente de controversia.

 

En esa década de 1950, los médicos comenzaron a usar también estrógenos para el tratamiento a largo plazo. El estrógeno también demostró evitar la aterosclerosis en polluelos y aumentar el colesterol HDL. En ese tiempo se iniciaron también los estudios de estrógeno en la profilaxis de la enfermedad cardiovascular. Los estudios promisorios iniciales han  sido contradichos en parte por otros realizados con una mejor metodología, por lo que se ha venido insistiendo que la terapia de suplencia hormonal, si se prescribe, debe ser altamente individualizada. 

 

Las hormonas gonadales y las hipofisiarias se han venido usando en otras indicaciones como los desarreglos menstruales, la infertilidad, el inicio precoz o tardío de la pubertad, el control de la neoplasia hormono-dependiente y prevención de la osteoporosis entre otras cosas. 

 

En los setenta se añaden otros compuestos concomitantes en la lista de los estrógenos equinos conjugados, sólo unos pocos de ellos aceptados pero que podrían llegar a 200. Uno muy importante es el sulfato de delta 8,9 dihidroestrona. 

 

Un premio Nóbel se concedió en 1997 a tres investigadores en el campo de las hormonas: Roger Guillemin, Andrew Schally y Rosalyn Yalow. Los dos primeros investigaron los neuropèptidos hipotalàmicos, siendo Guillemin el descubridor de la hormona liberadora de la tirotropina (TRH), de la somatostatina u hormona antagonista de la del crecimiento, y estudioso de las endorfinas, u opiáceos endógenos; Schally por su parte estudió la TRH trabajando en medio millón de hipotálamos de cerdo, identificó sus aminoácidos y finalmente la sintetizó. En cuanto a la somatostatina, encontró que inhibe el crecimiento, evita la ceguera en los diabéticos y modula la secreción de una serie de péptidos en el aparato digestivo, entre ellos la insulina. Su aporte más conocido fue tal vez el aislamiento y síntesis de la gonadorrelina, la hormona liberadora de las gonadotropinas que ha sido utilizada en tratamientos para la fertilidad y cuyos análogos son ampliamente usados en el cáncer de próstata, endometriosis y otras enfermedades. Yalow y Berson por otro lado diseñaron el método del radioinmunoanàlisis, procedimiento de laboratorio que permite medir partículas muy pequeñas como las hormonas en sangre. 

 

El descubrimiento de los moduladores selectivos de receptores estrogènicos  como el tamoxifeno y el  raloxifeno, con efecto estrogènico en algunos tejidos y antiestrogènico en otros, aunado con el descubrimiento de más de un receptor estrogènico y la capacidad de  una misma sustancia para actuar como agonista o antagonista, parcial o total según el tejido, muestras las potenciales diferencias de acción entre los estrógenos. 

 

La suplencia androgènica no se ha usado tan frecuentemente como la estrogènica. Por supuesto que desde Brown-Sequard se han usado estos preparados con fines de rejuvenecimiento, recuperación de la potencia, tratamiento de la homosexualidad masculina, aumento de la libido, prevención de la osteoporosis o utilización de sus propiedades anabólicas. Los parches de testosterona disponibles, o bien resultan inconvenientes por su necesidad de aplicarse diariamente sobre el escroto, o porque producen dermatitis de contacto. La testosterona más barata y más usada en hipogonadismo masculino es el dipropionato para aplicación parenteral de depósito, pero tiene el problema de los picos altos iniciales y los niveles bajos posteriores, lo que además genera preocupación sobre sus efectos en la próstata. 

 

Otro gran capítulo de la opoterapia –aunque este se ha dedicado más a la historia de las hormonas gonadales- es el de las hormonas de la tiroides. El aislamiento en 1914 de la tiroxina cristalizada por E.C. Kendall de la Clìnica Mayo (y anteriormente de los laboratorios Parke Davis) estuvo precedida por numerosos aportes en el conocimiento del bocio endémico, del hipotiroidismo (Gull), del hipertiroidismo (Basedow, Graves) y de la tiroidina y luego la tiroglobulina (Baumann, Oswald). 

 

En 1891 un paciente mixedematoso recobró dramáticamente su salud después de que se le administró extracto de tiroides. Esto hizo pensar a los académicos que sus investigaciones tenían importancia para su uso en la cama del enfermo, mientras que los prácticos encontraron aquí una razón más para utilizar preparados opoterápicos de múltiples glándulas (especie de “teriacas” a base de órganos); esta costumbre tuvo como líder al doctor Henry Harrower, quien no sólo prescribía sino que fabricaba productos organoteràpicos. No sólo ofrecía unos 40 órganos con sus correspondientes dosis e indicaciones, sino que respaldó dicha terapia con 67 artículos “científicos”, tres libros y numerosas conferencias. Golpe mortal a la organoterapia se la comenzó a dar Harvey Cushing en 1921, destacado neurocirujano y endocrinólogo que inició una campaña contra estas verdaderas “sopas de mondongo”; cuando la literatura endocrina se volvió explosiva, Harrower intentò mantenerse al dìa con una teoría, la “homoestimulaciòn”, que tenìa la ventaja de que el terapista no tenìa que preocuparse por sobre-tratar a los pacientes, que adicionalmente veìan a ser todos, pues según èl, todas las enfermedades tienen algún componente de disfunción endocrina. 

 

Algunos laboratorios que existieron en Colombia en los 40 fueron famosos por su opoterapia, entre ellos Labrapia (cuyos productos se denominaban órgano-cerebral, órgano-hepático, etc.) y Hormona, casa mejicana que se estableció en Colombia con inversiones locales de la familia Lleras, y que tuvo a Carlos Lleras Restrepo como presidente de su Junta y patrocinó por años un recordado premio científico llamado “Federico Lleras Acosta”. Llama la atención que en el PLM de 1944 que se ha re-editado en la conmemoración de los 60 años de su primera publicación, entre los numerosos productos que anuncia este laboratorio en Méjico pude contar no menos de 44 opoterápicos, la mayoría de “glándulas sin conducto” y que incluían extractos no sólo gonadales sino de próstata, mama, epífisis, placenta, timo,  paratiroides, y una curiosa hormona antitiroidea llamada “Tirofen”. Para los “trastornos neurovegetativos de la mujer con hipertiroidismo” tienen el “Poliglandìn femenino antitiroideo” que contiene extracto de glándulas frescas (ovario, mama, timo, suprarrenal) más foliculina y más “hormona antitiroidea”. Semejante  menjurje opoterápico se recomienda dar “entre una y tres grageas tres veces al día, junto con una dieta lacto-vegetariana”. Laboratorios Hormona en Colombia fue posteriormente adquirido por la casa Ayerst, que luego se fusionó con Wyeth, de la misma corporación AHP de Nueva York. 

 

Lo de Kendall fue la obtención de una cantidad demasiada pequeña de cristales, por lo que en los siguientes años debió él intentar una serie de experimentos adicionales – la mayoría fracasados- para conseguir suficiente hormona que le permitiera estudiar su actividad fisiológica, lo que consiguió al encontrar que debía utilizar un tanque de níquel y no de hierro galvanizado o que no debía recolectar glándulas tiroides en otoño e invierno para sus extracciones, pues su contenido de yodo varía con las estaciones; con estos y otros trucos logró en el curso de varios años obtener 33 gramos de tiroxina. 

 

El costo resultaba demasiado alto y su uso en terapéutica era difícil. Recordemos que en las épocas de Gull se recomendaba a los hipotiroideos almorzar y comer tiroides completo de buey, que como es obvio, tenía un sabor horrible. Después vendrían los extractos de tiroides y el tiroides desecado USP, y el de la casa Armour (una compañía de procesamiento de carnes que se metió en la opoterapia para poder darle un uso a las vísceras) llegó a tener mucho prestigio. 

 

La síntesis de la tiroxina se debe a Harrington, quien logró solventar un problema al parecer insoluble de reducción del doble enlace del compuesto, pues los métodos utilizados removían los átomos de yodo. Tal vez por tratarse de ser un químico poco experimentado, intentó un método “como hacer un disparo en la oscuridad” que le funcionó, ante el asombro de profesores más doctos que él, que consideraron poco ortodoxa su metodología.

 

La tiroxina –más que la triyodotironina- se considera la terapia de suplencia tiroidea ideal, pues el mismo organismo metaboliza T4 a T3 (la hormona activa) sólo en las cantidades que se necesiten. En cuanto a las tioureas ( o drogas antitiroideas), estas fueron descubiertas por “serendipity” por Ritcher y Clisby en 1942, cuando al hacer unas pruebas del gusto en las ratas, encontraron que les producía bocio. 

 

Otros aportes importantes en farmacología endocrina han sido las drogas para la osteoporosis. La expectativa de vida continúa su tendencia ascendente al paso de los años, y  cada vez hay más mujeres con problemas asociados al climaterio, siendo  la osteoporosis   uno de los más reconocidos. El 95% de los casos de osteopenia o de fracturas osteoporòticas se presenta después de la menopausia y en general en la senilidad. Esto ha hecho tan populares los suplementos de calcio con vitamina D, y otros medicamentos como el flùor (más usado en Europa) o la calcitonina, más importante para el manejo de la enfermedad de Paget. Últimamente han aparecido los bisosfonatos del tipo alendronato y risendronato, y próximamente se podrá utilizar uno que –administrado en infusión endovenosa- mantendrá sus efectos por un año. 

 

La historia de los corticoides y del descubrimiento de la insulina se tratan en capítulos  aparte. Esta hormona hipoglucemiante se produce hoy por métodos de DNA recombinante, los que también han servido para producir otras hormonas peptìdicas como la somatotrofina u hormona del crecimiento humana. En el campo de la fertilidad se han utilizado los factores liberadores de hormonas gonadales o los estimulantes de la liberación de LH como el clomifeno. El descubrimiento de que la hiperprolactinemia causada por microtumores hipofisiarios generaba infertilidad, llevó al perfeccionamiento de las drogas dopaminèrgicas del tipo de la bromoergocriptina. De los órganos endocrinos que contenían cantidades negligibles de hormonas, se pasó a potentes preparados de  unos pocos microgramos, pero que resultan altamente efectivos y potencialmente tóxicos cuando se utilizan en dosis altas.

 

 

 

 

| LIBROS |

PRINCIPAL MEDICINA |