URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

 

CAPÍTULO 2

ANTIHISTAMÍNICOS 

Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.

Médica Magíster en Toxicología

Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX

Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –Ministerio de la Protección Social –

Universidad Nacional de Colombia

Docente Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

 

La histamina es una sustancia endógena que se sintetiza a partir de la histidina por medio de la L-histidina descarboxilasa. La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en la mayoría de los tejidos (principalmente en piel, mucosa bronquial y gastrointestinal); también se almacena en la sangre en los basófilos, en células de la epidermis, en las neuronas del SNC y en células de tejidos en regeneración o proliferación rápida. Cuando se lesionan las células se libera histamina por lo que hay dolor, vasodilatación y edema.

 

En los humanos se conocen tres subtipos de receptores de histamina denominados H1, H2 y H3, los cuales están localizados a lo largo de la periferia y dentro del SNC. Los receptores de histamina H1 se localizan principalmente en músculo bronquial, cerebro y tracto gastrointestinal; predominantemente, estimulan los síntomas de la rinitis alérgica; se cree que tienen un papel de modulador en el SNC, interviniendo en funciones como el ciclo sueño-vigilia, la termorregulación, el reflejo de la sed y la prevención de convulsiones, por lo que el antagonismo de los receptores H1 pueden resultar en somnolencia y agitación psicomotora.

 

Los receptores H2 se encuentran localizados en la mucosa gástrica, útero y cerebro, y su principal actividad es la secreción de ácido gástrico, por lo tanto los antagonistas (como la Cimetidina, Ranitidina y Famotidina) inhiben dicha secreción y subsecuentemente tratan y previenen la ulcera gástrica y duodenal sin compartir ningún efecto con los agentes antagonistas de receptores H1, no producen una intoxicación significativa. Los receptores H3 se encuentran localizados en el cerebro y músculo liso y en bronquios, y están involucrados en la vasodilatación cerebral, el control de retroalimentación negativo de la síntesis y liberación de histamina.

 

El término antihistamínico se reserva normalmente para los antagonistas de los receptores H1, los cuales, además de ser medicamentos que se prescriben frecuentemente, son altamente susceptibles de la automedicación. Se hallan a menudo en combinación con otros antihistamínicos.

  

Los antihistamínicos se usan como antialérgicos, sedantes, antinauseosos, anticinetósicos, antigripales y antitusígenos.

 

Los antihistamínicos de primera generación o antihistamínicos sedantes como Clorferinamina, Difenhidramina, Prometazina y Triprolidina, muestran una pobre selectividad y marcados efectos sedantes y anticolinérgicos, debido a que producen bloqueo en los receptores H1 del SNC. Los antihistamínicos de segunda generación o no sedantes, poseen poco o casi nulo efecto de sedación como la Terfenadina, Astemizol, Cetirizina y Loratadina, los cuales poseen mayor potencia, más larga duración y menores efectos adversos. Los antihistamínicos de tercera generación son metabolitos activos y enantiómeros de los antihistamínicos de segunda generación, entre los que se encuentran la Levocetiricina, Fexofenadina y Desloratadina.

  

Tabla No. 33. Formas de presentación más frecuentes.

 

 

Los antihistamínicos H1 se absorben adecuadamente en vías gastrointestinales, dos horas luego de ingerirlos, alcanzan concentraciones plasmáticas máximas y los efectos suelen durar de 4 a 6 horas, aunque algunos fármacos son de acción más duradera. La ingestión de alimentos puede aumentar la absorción de la Loratadina en un 40% y de su metabolito activo en un 15%; así mismo puede disminuir la velocidad pero no la extensión de absorción de la Cetirizina. Además, la coingesta con alimento disminuye los efectos adversos de los antihistamínicos sobre el tracto gastrointestinal (como la epigastralgia, anorexia, vómito, diarrea o constipación). Los anti-H1 tienen un margen terapéutico muy amplio y los síntomas aparecen entre 30 minutos y 2 horas después de la ingesta.

 

A pesar de que la absorción de estos fármacos por vía oral es buena, su biodisponibilidad es menor del 50%, debido a que son sometidos a un elevado fenómeno de primer paso. Del amplio metabolismo hepático se encarga el citocromo P450. Muchos de estos fármacos originan metabolitos activos que duplican la acción antihistamínica (Terfenadina y Astemizol).

 

Con la coingesta de antibióticos como Claritromicina o Ketoconazol, los cuales inhiben la biotransformación del citocromo CYP3A4. Algunos anti-H1 no se someten a la extensiva primera fase en el metabolismo hepático en el sistema P450, como la Acrivastina, Cetirizina, Fexofenadina, Levocabastina, los cuales compiten menos por la eliminación con otros medicamentos metabolizados por el citocromo P450; por lo tanto es menos posible que induzcan interacciones con otros medicamentos. Los antihistamínicos H1 son eliminados con mayor rapidez por niños que por adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopatías graves.

 

Según su estructura molecular, se dividen engrupos con unas características farmacológicas propias. El grupo de las etanolaminas (p. e. difenhidramina, clemastina) y de las Fenotiacinas (p. e. Prometazina) son las que tienen más efectos anticolinérgicos (por bloqueo de los receptores muscarínicos) y los antihistamínicos “nonsedating” (Astemizol, Azelastina, Cetirizina, Loratadina, Desloratadina, Fexofenadina, Terfenadina) son los que menor penetración tienen al SNC. Por lo tanto, las intoxicaciones severas serán por productos con más penetración al SNC y con más efectos anticolinérgicos y se manifestarán por signos y síntomas de estimulación y/o depresión del SNC y/o como un síndrome anticolinérgico.

 

Mecanismo de acción:

 

Los efectos terapéuticos de los antihistamínicos están relacionados con su capacidad de unirse y bloquear los receptores de histamina de la vasculatura, los bronquiolos, las fibras miocárdicas, las fibras nerviosas sensitivas y la prevención de la liberación remota de histamina de los mastocitos y basófilos. Esta actividad resulta clínicamente en un efecto sedativo y en la disminución de los efectos sistémicos de las reacciones alérgicas (bloqueo de la broncoconstricción, vasodilatación y edema).

 

Dosis tóxica:

 

En general la toxicidad ocurre después de una ingesta de 3 a 5 veces la dosis diaria usual. Para el caso de la Difenhidramina se estima una dosis letal oral de 20 a 40 mg/kg. Los niños son más  susceptibles a los efectos tóxicos de los antihistamínicos que los adultos.

  

Manifestaciones clínicas:

 

La sobredosis puede manifestarse con signos y síntomas muy similares a la intoxicación por anticolinérgicos (Síndrome anticolinérgico) como: mucosas secas y calientes, piel seca, enrojecida y caliente, no hay sudor, hay retención urinaria, pupilas dilatadas, visión borrosa, diplopía, disfonía, fiebre, taquicardia sinusal, hiper o hipotensión, paresia intestinal (que puede perpetuar los síntomas por absorción retardada del tóxico), delirium, alucinaciones, disquinesias, movimientos mioclónicos o coréicos. Otros como las convulsiones, rabdomiolisis y la hipertermia (más frecuentes en niños que en adultos) pueden ocurrir en sobredosis severas.

 

Se puede observar depresión del SNC o coma, seguido de agitación y/o convulsiones, con depresión post ictal. En los niños es más fácil hallar directamente la agitación, mientras que los adultos pasan por una primera fase de depresión.

 

 

Los antihistamínicos pueden causar arritmias, especialmente el Astemizol y la Terfenadina, que pueden causar prolongación del QTc en ausencia de otros síntomas o “torsade de pointes”, razón por la cual fueron retirados del mercado. Otros efectos secundarios cardiacos incluyen taquiarrítmias ventriculares, bloqueo AV y fibrilación ventricular. Se ha documentado que sobredosis masivas de Difenhidramina pueden causar aumento del complejo QRS y depresión miocárdica similar a la de la sobredosis por antidepresivos tricíclicos.

 

Laboratorio:

 

• ECG: se puede observar taquicardia sinusal, prolongación del QRS, otras arritmias como torsade de pointes, taquiarritmias ventriculares, bloqueo AV y fibrilación ventricular. 

 

• Pulsioximetría y gases arteriales: se puede presentar acidosis respiratoria.

 

• Electrolitos: se puede documentar principalmente hiperkalemia.

 

• Hemograma: se ha descrito algún caso de anemia hemolítica y agranulocitosis.

 

• Parcial de orina: en intoxicaciones severas se hallaría mioglobinuria por rabdomiolisis (en la intoxicación por Doxilamina, por ejemplo). 

• La determinación del fármaco en sangre y/o en orina generalmente no está disponible y no es útil para el tratamiento.

 

Tratamiento:

 

El grado de toxicidad por dosis es muy variable. Es más importante la valoración clínica en cada caso.

 

1. ABCD recomendado en el capítulo correspondiente.

 

2. Monitorizar al paciente por lo menos 6-8 horas después de la ingesta, con control cuidadoso del trazo electrocardiográfico, la tensión arterial y los niveles de electrolitos (principalmente el potasio).

 

3. Administrar carbón activado a dosis de 1-2 gramos/kg de peso del paciente. Tener en cuenta que dosis repetidas de carbón activado (diálisis gastrointestinal) no son efectivas ya que los antihistamínicos no tienen recirculación enterohepática.

 

4. Considerar lavado gástrico si se sospecha  ingesta masiva. Si se hace, debe ser en la primera hora postingesta. Contraindicado si se asocia a intoxicación por otros productos como cáusticos e hidrocarburos, ante riesgo de perforación, en intoxicaciones leves o moderadas o si la vía aérea no está asegurada.

 

5. Tratamiento sintomático:

 

a. Convulsiones: Diazepam 0.25-0.4 mg/Kg IV o rectal (dosis máxima: 5 mg en niños de 1 mes a 5 años, y 10 mg en mayores de 5 años). Si no se logra el control de las convulsiones usar Fenitoína 15-20 mg/kg IV (o fenobarbital).

 

b. Taquicardia sinusal, prolongación del QRS: Bicarbonato sódico 1-2 mEq/kg IV en bolo y repetir hasta conseguir la desaparición de la arritmia o el complejo QRS normalizado o un pH entre 7,45-7,55.

 

c. Taquicardia ventricular refractaria: Lidocaína 1 mg/kg IV, seguido de 20-50 μg/kg/minuto.

 

d. Torsade de pointes: si el paciente se encuentra estable aplicar Sulfato de Magnesio 1-2 gr (adultos) o 25-50 mg/kg (niños) en 20-30 minutos. Si está hemodinámicamente inestable realizar cardioversión eléctrica.

 

e. Agitación, distonía: Diazepam 0.1-0.3 mg/kg  IV.

 

f. Hipotensión: expansores de plasma isotónicos 10-20 ml/kg IV. Dopamina o Noradrenalina en infusión continua si no responde.

 

g. Hipertermia: medidas físicas, evitar la agitación; si no responde, emplear benzodiacepinas para inducir relajación muscular.

 

h. En intoxicaciones graves o insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis: eliminación extracorpórea (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemoperfusión). Dado el alto volumen de distribución de estos fármacos, estos son métodos poco eficaces para extraer el fármaco.

 

 

Lecturas recomendadas:

 

1. Goldfrank R, Lewis. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. New York, USA: McGraw-Hill. 7a Edition, 2002.

 

2. Gomez Herra, Carolina. Los Antihitamínicos y sus Usos. Centro Nacional de Información de Medicamentos. Instituto de Investigaciones farmaceúticas. Universidad de Costa Rica, 2003.

 

3. Klaassen D., Curtis. PhD. Toxicology: The Basic science of poisons. Cassarett and Doull’s. New York, USA: McGraw-Hill Medical Publishing Division. Sixth Edition. 2001.

 

4. Leikin, Jerrold Blair. Poisoning & Toxicology Handbook. Hudson, Ohio. USA: Lexi-comp, Inc, 2002.

 

5. Olson, Kent R. Poisoning & Drug Overdose. New York, USA. Lange Medical Books / McGraw-Hill. 5a Edition.USA. 2007.

 

6. Sánchez Pozón, Lara, M.D. Intoxicaciones más Frecuentes, Prevención y Criterios de Derivación: Intoxicación por Antihistamínicos. Servicio Pediatría I.U. Dexeus.

 

 

 

 

 

 

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