REVISTA DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA
TRATAMIENTO
El principio del tratamiento médico para la deficiencia de la 21 OHasa incluye reemplazo de la producción de cortisol, la cual suprime el incremento de la secreción de la ACTH en todas las formas clínicas y remplazo en la deficiencia de aldosterona en pacientes con pérdida de sal1, la terapia con glucorticoide es necesaria para una homeostasis normal de energía y glucosa; para prevenir los signos y síntomas del exceso de andrógenos y promover un normal crecimiento, maduración sexual y mantener una adecuada fertilidad1,14. Schwitzgebel VM, y cols describieron 4 casos de embarazos en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita clásica las cuales fueron tratadas desde el nacimiento con corticoides28. En pacientes con pérdida de sal un remplazo de análogos de mineralocorticoides es necesario para mantener un adecuado balance hidroelectrolítico con una presión arterial normal1,7. El tratamiento también debe incluir un adecuado aporte de sal7. Para niños y adolescentes los glucorticoides recomendados son la hidrocortisona a dosis de 8-12 mg/m2 al día dividido en 2 a 3 dosis o fludrocortisona 0.05 _ 0.15 mgs1.
Al final de la adolescencia y edad adulta los corticoides recomendados son prednisona a dosis de 6 mg/m2/día o la fludrocortisona 0.05-0.2 mg. Este último por ser un análogo mineralocorticoide sólo se usa para la forma perdedora de sal1. La dexametasona también puede ser utilizada a la dosis de 0.6 mg por metro cuadrado14. La terapia con glucorticoides en algunas mujeres no obstante no es satisfactoria para eliminar el hirsutismo. El tratamiento con glucorticoides mas análogos de GnRH, acetato de ciproterona, o anticonceptivos orales combinados de etinilestradiol con acetato de ciproterona o clormadinona puede ser más efectivo en estos casos29. En general todos los anticonceptivos orales tienen utilidad ya que estos aumentan la globulina transportadora disminuyendo los niveles de andrógenos libres, sin embargo se prefieren los compuestos con acetato de ciproterona o clormadinona.
El monitoreo terapéutico requiere evaluación de la velocidad de crecimiento, ganancia de peso, cambios en la edad ósea, presencia o ausencia del vello sexual y agrandamiento del pene o clítoris, como también del nivel de 17 OHP, androstenodiona y testosterona o de sus metabolitos urinarios1.
El tratamiento debe suprimir las concentraciones de 17 OHP a un nivel de 300 a 900 ngr/dl8. En mujeres adultas se recomienda la valoración periódica de Cortisol sérico para evitar la sobresupresión y se debe mantener en concentración menor o igual a 2 microgr/dl3.
También se han utilizado la flutamida, un antiandrógeno y la testolactona, un inhibidor de la conversión de estrógeno a andrógeno, pero faltan más estudios que respalden su uso6.
Finalmente las niñas con genitales ambiguos pueden requerir cirugía reconstructiva; los objetivos son reconstruir el periné, el introito, la separación de vagina, uretra y clítoris y la reducción de éste a un tamaño apropiado a expensas de sus cuerpos cavernosos y conservando su glande. La edad adecuada para la corrección quirúrgica es aún motivo de controversia, debe hacerse antes de que la niña se vea a sí misma o sea vista por otras personas como anormal8,14.
Tratamiento Prenatal
El tratamiento prenatal es realizado con la administración temprana de dexametasona a la madre1, 13, 25. La dexametasona diferente al cortisol o prednisona atraviesa la placenta en una forma activa, biológicamente lo que causa supresión de la ACTH adrenal y supresión de la producción de andrógenos13.
La dosis es de 20 microgramos por kilogramo de peso 2 a 3 veces al día, es decir, entre 1 a 1.5 mg/día1, 3, 7, 13, 25. Como la diferenciación de los genitales externos comienza a partir de la semana 7 de gestación, el tratamiento debe comenzarse desde la cuarta semana o a más tardar, antes de la semana 7 de gestación1, 26. La eficiencia es del 86%, básicamente evitando la virilización cuando se usa antes de este periodo1. Un criterio enérgico y aún motivo de controversia consiste en empezar tratamiento en todas las mujeres embarazadas con riesgo de tener un hijo con HSC; éste se administra tan pronto como se reconoce el embarazo y si el feto es varón se interrumpe la administración de dexametasona, y si es mujer, se efectúa análisis del DNA para identificar el gen de la 21 OH; si el feto no está afectado se interrumpe el tratamiento3. Durante el parto puede necesitarse aumentar la dosis especialmente si se va a someter la paciente a una cesárea; se recomienda en la mañana de la cirugía administrar 400 mg de hidrocortisona o su equivalente y posteriormente retornar a la dosis usual.
Los efectos maternos indeseables de la dexametasona incluyen exceso de ganancia de peso, fascies de cushing, estrías permanentes, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca, hipertensión, labilidad emocional, dolor epigástrico y edemas1,25,30. En humanos no se ha documentado ningún efecto teratogénico con el uso de dexametasona sin embargo, el uso de corticoides en animales durante el embarazo se ha asociado con disminución de la circunferencia cefálica y disminución en el peso de la glándula suprarrenal placenta y peso fetal15,25.
Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa/ delta 5-delta 4 isomerasa
La 3 beta OHeDHasa cataliza la conversión del delta 5-3 beta hidroxiesteroide a delta 4-3 beta cetosteroide en las glándulas adrenales y en las gónadas así como también en otros tejidos extra adrenales y extragonadales1. Está impedido el paso de pregnenolona a progesterona (P) de 17 hidroxipregnenolona a 17 hidroxiprogesterona y de deshidroepiandrosterona (DHEA) a androstenodiona1,13-14.
La deficiencia de 3 beta OHeDHasa en la corteza adrenal resulta en deficiencia de Cortisol con o sin deficiencia de Aldosterona e incremento de la secreción de ACTH resultando en incremento de la producción de precursores esteroides delta 5 como la pregnenolona, 17 hidroxipregnenolona (delta 5-17 P) y androstenodiol31.
La deficiencia severa de 3 beta OHeDHasa causa pérdida de sal y genitales ambiguos en niños por no tener progesterona1,14, y causa pérdida de sal, y genitales normales o ligeramente virilizados en niñas por exceso de andrógenos1,14. Muchos pacientes no sobrepasan la infancia temprana.
La forma leve de 3 beta OHeDHasa en hombres adultos causa varios grados de hipogonadismo y en mujeres resulta en hirsutismo, desórdenes menstruales y síndrome de ovario poliquístico1,12-13.
Los genes que codifican esta enzima están en el cromosoma Ip en la región 11 a 13 y se heredan de manera autosómica recesiva1,8.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se hace con la medición del nivel de delta 5-17 P y DHEA y relación delta 5-17 P/ 17 OHP y delta 5-17 P/ cortisol o DHEA/ androstenodiona1.
La testosterona y la androstenodiona son normales o ligeramente elevadas3. Después de la administración endovenosa de una dosis rápida de 0.25 mgr de ACTH la Delta 5-17P se incrementa en grado importante en un plazo de 60 minutos3. La cifra normal de delta 5-17 P es de 1050 ngr/dl3.
TRATAMIENTO
Administración de glucocorticoides y mineralocorticoides14. Durante la pubertad pueden necesitarse esteroides sexuales para inducir un desarrollo adecuado de los caracteres sexuales secundarios; las niñas que tuvieron virilización in útero pueden necesitar posteriormente correcciones quirúrgicas de genitales externos.
Deficiencia de 17 alfa OHasa
La 17 alfa OHasa es necesaria para la conversión de pregnenolona en 17 hidroxipregnenolona y de progesterona en 17 OHP14.
La deficiencia conduce a disminución de Cortisol, testosterona y estradiol pero no de Aldosterona; por el contrario, toda la línea mineralocorticoides se aumenta, concentrándose
en un incremento de DOCA que conduce a un aumento del intercambio de sodio por potasio en el túbulo distal, retención de sodio, expansión del volumen plasmático, supresión de la renina plasmática e hipokalemia; por lo tanto, no hay pérdida de sal y puede producir hipertensión13-14. Los genitales externos son normales en mujeres, pero puede haber falla en la adrenarquia y pubarquia13,14, y causa pseudohermafroditismo masculino13-14. La conversión enzimática está codificada en el cromosoma 1013.
El diagnóstico se hace por disminución de 17 hidroxiprogesterona13 y concentración urinaria disminuida de 17 hidroxiesteroide y 17 cetosteroide y las concentraciones de DOCA y corticosterona están aumentadas al realizar estimulación con ACTH13.
El tratamiento se hace con glucocorticoides, que conducen a una supresión rápida del exceso de DOCA. En la pubertad se requiere administrar testosterona en los pacientes masculinos y estrógenos en los femeninos.
Deficiencia de 11 beta hidroxilasa
La forma clásica de la deficiencia de la 11 OHasa produce del 5-8% de los casos de HSC8; aproximadamente un caso en 100.000 nacidos vivos15.
La deficiencia de esta enzima impide el paso de DOCA a corticosterona y de desoxicortisol a Cortisol. Los genes de esta enzima el CYP 11B1 y el CYP 11B2 están localizados en la parte media del brazo largo del cromosoma 83,13 y se hereda de una forma autosómica recesiva15. Debido a esto hay disminución de la corticosterona y el Cortisol por lo tanto la acumulación de DOCA desoxicortisol y andrógenos. Estos pacientes presentan hipertensión, hipokalemia y supresión de la renina plasmática13,14. Puede haber cardiomiopatía y retinopatía relacionadas3.
Los fetos femeninos tienen genitales externos masculinizados e internos normales14. Después del nacimiento hay un crecimiento somático rápido, aparece clítoromegalia, hirsutismo, acné y maduración epifisiaria temprana14.
En la deficiencia leve las pacientes manifiestan hirsutismo, acné y amenorrea3.
El diagnóstico se confirma por la determinación del metabolito urinario de 11 desoxicortisol (Tetra hidrodesoxicortisol) y el de la DOCA (tetrahidro DOCA) pero sería preferible la determinación en el plasma de 11 desoxicortisol y de DOCA14.
El diagnóstico prenatal se puede realizar midiendo niveles de 11 desoxicortisol en líquido amniótico y 11 desoxicortisol en orina materna; igualmente puede realizarse por diagnóstico genético molecular32. El diagnóstico de hiperplasia suprarrenal de iniciación tardía se establece cuando las concentraciones de 11 desoxicortisol pasan de 25 ngr/ml 60 minutos después de la administración de ACTH3. El tratamiento se hace con glucocorticoides como en las formas anteriores13.
Deficiencia de 20 hidroxilasa
Es una condición muy rara de ocurrencia14, compromete el paso de colesterol a pregnenolona y la síntesis de los 3 tipos de esteroides suprarrenales lo que lleva a un acúmulo de grandes cantidades de colesterol y ésteres de colesterol que se ve en la glándula como células corticales repletas de material lipoide por lo que se denomina hiperplasia suprarrenal lipoide14.
Hay ausencia de genitales externos masculinos; las mujeres afectadas tienen desarrollo genital normal, la falta de mineralocorticoides conduce a pérdida severa de sodio, hipovolemia e hipotensión14. La mayoría de los pacientes no sobrepasa la infancia temprana14.
Deficiencia de 18 hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Este bloqueo sólo compromete la producción de Aldosterona lo que produce pérdida de sodio hiponatremia, hiperkalemia y deshidratación14. El Cortisol se produce en cantidades normales y por lo tanto la ACTH no está aumentada14. Los esteroides sexuales también se producen normalmente por lo cual estas pacientes no presentan virilización o mal diferenciación sexual14.
Finalmente también pueden estar comprometidas otras enzimas como la 18 hidroxilasa y 17, 20 desmolasa14.
CONCLUSIÓN
La hiperplasia adrenal congénita se debe descartar en todo recién nacido con ambigüedad sexual. Lo ideal de esta patología es que se tenga en cuenta en la evaluación preconcepcional, que su diagnóstico se haga a nivel prenatal en épocas tempranas del embarazo para un adecuado tratamiento y evitar todas las complicaciones que esta enfermedad conlleva. También debe ser tenida en cuenta en la edad adulta como diagnóstico diferencial en hiperandrogenismo y como causa de anovulación con su consecuente infertilidad.
BIBLIOGRAFÍA
Pang S. Congenital adrenal hyperplasia. Endocrinology and Metabolism Clinics 1997; 26: 853-91.
Bose HS, Sugawara T, Strauss JF, et al. The pathophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. N. Engl J Med 1996; 335: 1870-8.
Hershlag A. Peterson CM. Trastornos Endocrinos. In: Berek JS, Hillard PA, Adashi EY. Ginecología de Novak. 12 Ed. Mc Graw-Hill. Interamericana. México 1997; 849-52.
Swerdlow AJ, Higgins CD, Brook CG, et al. Mortality in patients with congenital adrenal hyperplasia: A cohort study. Journal of Pediatrics 1998; 133: 516-20.
Pang S. Congenital adrenal hyperplasia. In Serono Symposia: Current Review of Pediatric Endocrinology, Washington, D.C., 1993; 101.
Merke DP, Cutler GB. New approaches to the treatment of congenital adrenal hyperplasia. JAMA 1997; 277: 1073-6.
Speiser PW, New MI. Diagnóstico y tratamiento prenatales de la hiperplasia suprarrenal congénita. In: Koren G. Ito S. Clínicas de perinatología. Mac Graw-Hill. Interamericana. México 1994; 3: 639-53.
Rebar RW. Pubertad. In: Berek JS, Hillard PA, Adashi EY. Ginecología de Novak. 12 Ed. Mac Graw-Hill. Interamericana. México 1997; 796-9.
Therrell BL, Berenbaum SA, et al. Results of Screening 1.9 million Texas Newborns for 21-Hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998; 101: 583-90.
Nader S. Other endocrine disorders of pregnancy. In: Creasy RK, Resnik R. Maternal fetal medicine. Principles and practice W. B. Saunders. Company. Philadelphia. 3ra ed. 1994; 1017-8.
Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56: Nonclassic adrenal hyperplasia. Current concepts. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 810-5.
Eldar-Geva T, Hurwitz A, Vecsei P, et al. Secondary biosynthetic defects in women with late-onset congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1990; 323: 855.
Miller WL. Pathophysiology, genetics, and treatment of hyperandrogenism. Pediatric Clinics of North America 1997; 44: 375-95.
Henao G. Hiperplasia Suprarrenal. In: Botero J, Jubiz A, Henao G. Obstetricia y Ginecología 5ª Ed. Editorial Carvajal S.A. Medellín Colombia 1997; 414-19.
Sperof L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Sixth ed. Lippincott Williams E Wilkins, 1999 United States of America. 349-56.
Hawkins LA, Chasalow FI, Blethen SL. The role of adrenocorticotropin testing in evaluating girls with premature adrenarche and hirsutism /oligomenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 248.
Feldman S, Billaud L Thalabard J, et al. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 635.
Ravichandran R, Lafferty F, McGinniss MJ, Taylor HC. Congenital adrenal hyperplasia presenting as massive adrenal incidentalomas in the sixth decade of life: Report of two patients with 21-Hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1776-9.
Cook DM. Diagnostic Evaluation Update Adrenal Mass. Endocrinolgy and Metabolism Clinics, 1997; 26: 829-52.
Barzon L, Scaroni C, Sonino N, Fallo F, Gregianin M, Macri C, Boscaro M. Incidentally discovered adrenal tumors: Endocrine and scintigraphic correlates. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 55-62.
Jaresch S, Kornely E, Kley HK, Schlaghecke R. Adrenal incidentaloma and patients with homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 685-9.
Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrick P, et al. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. J Pediatr 1997; 130: 128-33.
Rueda González R, Rueda Sáenz R. Guías diagnósticas en infertilidad. Cali Colombia, 1987; 123-4.
Avivi I, Pollack S, Gideoni O, Linn S, Blumenfeld Z. Overdiagnosis of 21-hydroxylase late onset congenital adrenal hyperplasia: correlation of corticotropin tets and human leukocyte antigen typing. Fertility and sterility, 1996; 66: 557-63.
Mercado AB, Wilson RC, Cheng KC, et al. extensive personal experience. Prenatal treatment and diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to steroid 21 hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2014-20.
Levine LS, Pang S. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Endocrinol 1994; 3: 193.
Wilson RC, Wei JQ, Cheng KC, Mercado AB, New MI. Rapid DNA analysis by allele specific PCR for detection of mutations in the steroid 21-hydroxylase gene. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1635-40.
Schwitzgebel VM. Tyrrell JB, Fitzgerald P, Kaplan SL. Normal females infants born of mothers with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21- Hydroxylase deficiency, J Clin. Endocrinol Metab 1999; 84: 930-6.
Carmina E, Lobo RA. Ovarian suppression reduces clinical and endocrine expression of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency. Fertility and sterility 1994; 62: 738-43.
Pang S, Clark AT, Freeman LC, Dolan LM, et al. Maternal side effects of prenatal dexamethasone therapy for fetal congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 249-53.
Azziz R, Bradley Jr EL, Potter HD, Boots LR. 3 B-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in hyperandrogenism. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 889.
Rosler A, Weshler N, Leiberman F, Hochberg Z, Weidenfeld J, Sack J, Chemke J. 11 B- hidroxilase deficiency congenital adrenal diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 830.