La injuria sistémica es la principal responsable del daño a la mucosa gastroduodenal por inhibición de la síntesis de las PGS en ella.  Dosis de aspirina tan bajas como 30 mg son suficientes para suprimir la síntesis de PGS en la mucosa gástrica (39).  Las PGS son derivadas del ácido araquidónico, el cual se origina de los fosfolípidos presentes en la membrana celular por acción de la fosfolipasa A2.  El metabolismo del ácido araquidónico a PGS y leucotrienos ocurre por la vía de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa, respectivamente (Figura 1).

Figura 1. Ciclo de las prostaglandinas.

Dos isoformas denominadas ciclooxigenasa 1 (COX1) y ciclooxigenosa 2 (COX2) han sido identificadas en las células de los mamíferos (40,41).  A pesar de su estructura similar, ellas son codificadas por dos genes distintos y se diferencian por su distribución y expresión tisular.  El gen de la COX1 contiene una región promotora sin la secuencia TATA y se expresa primariamente en forma constitutiva.  Por el contrario, el gen de la COX2 se expresa por inducción (forma inducible).  La COX2 es prácticamente indetectable en la mayoría de los tejidos (pero no en todos), en condiciones fisiológicas normales (42, 43).

La COX1 funciona como una enzima constitutiva en la mayoría de los tejidos, principalmente mucosa gástrica, riñones y plaquetas, mientras que la expresión de la COX2 puede ser inducida por cualquier estimulo inflamatorio y por mitógenos en muchos tejidos, incluyendo a los macrófagos y a las células sinoviales. Se ha sugerido que la acción antiinflamatoria de los AINES es mediada por la inhibición de la COX2, mientras que los efectos adversos, como las úlceras gastroduodenales, son mediados por la inhibición de la COX1 (41, 44) (Figura 2).

Figura 2. Ciclo de las prostaglandinas.

Espectro clínico de la injuria

En la mayoría de los pacientes, la injuria de la mucosa gastroduodenal inducida por AINES es superficial y autolimitada; sin embargo, las úlceras pépticas se desarrollan en algunos pacientes y es en este grupo donde sobrevienen las complicaciones como hemorragias, perforaciones y muertes.  Otras complicaciones serias, pero menos conocidas, son la esofagitis medicamentosa, las ulceraciones y estenosis en el intestino delgado, la estenosis colónica, la diverticulosis colónica y las exacerbaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal (45).

El espectro de la injuria gastroduodenal inducida por AINES incluye una combinación de varias lesiones, hemorragia subepitelial, erosiones y ulceracioes, denominada gastropatía por AINES.  La diferencia entre erosiones y ulceraciones depende de la definición desde el punto de vista patológico.  Las erosiones comprometen la mucosa y las ulceraciones comprometen la mucosa y la submucosa. En forma práctica, se utiliza la definición endoscópica, la cual se basa en la apreciación subjetiva del tamaño, la forma y la profundidad de la lesión.  Las erosiones son más pequeñas, superficiales y menores de 5 mm; las ulceraciones son más grandes, profundas y mayores de 5 mm.  La injuria de los AINES a la mucosa gastroduodenal es rápida: a los pocos minutos se produce daño ultraestructural del epitelio gástrico y, a las pocas horas, hemorragias y erosiones detectables endoscópicamente; sin embargo, ocurre una adaptación de la mucosa en respuesta a la administración de aspirina durante largo tiempo, en la mayoría de las personas (46). Ningún segmento del estómago es resistente a la injuria por los AINES, pero el sitio más frecuentemente afectado es el antro.  Las lesiones agudas producidas por los AINES no se correlacionan con el desarrollo posterior de úlceras gastroduodenales o las complicaciones serias.  Las lesiones duodenales son menos frecuentes que las gástricas; sin embargo, las complicaciones serias se presentan con igual frecuencia en ambos sitios.  Estudios prospectivos endoscópicos han mostrado que la prevalencia combinada de úlcera gástrica y duodenal es de 10 a 25% en pacientes con artritis crónica que toman AINES, lo cual es 10 a 15 veces mayor que la prevalencia esperada en una población sana de la misma edad (8, 47).

Al menos 10 a 20% de los pacientes tienen síntomas dispépticos durante el tratamiento con AINES; estos síntomas no se correlacionan con el aspecto endoscópico ni con la severidad de la injuria tisular.  Mas de 40% de los pacientes con evidencia endoscópica de gastritis erosiva son asintomáticos y, a la inversa, 50% de los pacientes dispépticos tienen una mucosa normal (8, 9) (Figura 3).

Figura 3. Recomendaciones actuales para el manejo de la dispepsia y la gastropatía por antiinflamatorios no  esteroideos.

Varios estudios prospectivos han demostrado una mejoría de los síntomas dispépticos con el uso de los anti-H2 en pacientes que ingieren AINES. El uso rutinario de los anti-H2 en pacientes asintomáticos que toman AINES no debe ser recomendado. La dosis diaria es de 150mg de ranitidina cada 12 horas.  Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosa- mente para evitar el desarrollo de complicaciones serias (48 - 52).

Son muy útiles,ya que producen un rápido alivio de los síntomas con mejoría de la calidad de vida de los pacientes.  Son efectivos en el tratamiento de la dispepsia asociada a la ingestión de AINES (53, 54). 

Manejo de las úlceras gastroduodenales inducidas por antiinflamatorios no esteroideos

El tratamiento óptimo de los pacientes con úlceras inducidas por AINES debe incluir la eliminación de cualquier factor potencialmente agravante.  Analgésicos no tóxicos, como el acetaminofén, deben sustituir a los AINES.  Si los AINES son suspendidos, el tratamiento debe ir encaminado a la cicatrización de las ulceraciones agudas utilizando uno o varios fármacos antisecretores o un mucoprotector como el sucralfate.  Si el AINES debe ser continuado, la cicatrización dependerá del agente seleccionado para cicatrizar las úlceras.

Sucralfate: Es una sal de aluminio octosulfatada. Es efectiva en el tratamiento de úlceras duodenales secundarias o no al consumo de AINES.  No se ha demostrado beneficio en la prevención de las úlceras gástricas secundarias a AINES (55).

Prostaglandinas:Actúan aumentando las propiedades defensivas de la mucosa e inhibiendo la secreción ácida.Aunque son efectivas en la prevención de la injuria gastroduodenal por AINES, su papel en el tratamiento de las úlceras secundarias a AINES no está claro (33, 54).

Drogas antisecretoras:  Los anti-H2, a dosis convencionales por 6 a 12 semanas, cicatrizan el 75% de las úlceras gástricas secundarias a AINES.  Cuando los AINES son continuados, la cicatrización se retarda y dependerá a su vez del tamaño inicial de la úlcera (56, 57).

Los IBP son eficaces en la prevención y el tratamiento de las úlceras gastroduodenales inducidas por AINES, aún si estos son descontinuados (53, 57-59).

La mejor forma de prevenir la injuria de la mucosa es evitar el uso de AINES o sustituirlos por un agente menos gastrotóxico como acetaminofén, salsalato o salicilato de Mg.  A pesar de la toxicidad de los AINES, éstos se siguen usando por la gran potencia y actividad antiinflamatoria.  Dos estrategias se han desarrollado para mejorar su seguridad:

1) La administración con- comitante de medicamentos para proteger la mucosa de la injuria, y 
2) El desarrollo de agentes antinflamatorios más seguros.

Administración concomitante de medicamentos gastroprotectores Sucralfate:  Es de mucha utilidad en la prevención de las úlceras gástricas en pacientes que consumen AINES (60, 61).

ANTI-H2:  Dos grandes estudios realizados no han demostrado beneficio en la prevención de las úlceras gastroduodenales en pacientes que ingieren AINES (62, 63).

IBP:  Varios estudios recientes han demostrado su efectividad tanto en la prevención como en el tratamiento de las úlceras gastroduodenales durante el tratamiento continuado con AINES (58, 64-66).

Prostaglandinas:  El misoprostol, única PG aprobada por la FDA, a dosis de 200 ug 3 veces por día, es efectiva para prevenir las úlceras gástricas por AINES, pero su uso se ha limitado por los efectos secundarios importantes: diarrea y dolor abdominal en el 25% de los casos.  Este fármaco es uterotónico, lo que puede llevar a la provocación de abortos.  No mejora la dispepsia (47, 66, 67).

Varias modificaciones han sido introducidas en los últimos años para reducir la toxicidad de los AINES. Los estudios de fármaco-vigilancia y endoscópicos han confirmado una disminución en la incidencia de injuria de la mucosa con el uso de nabumetone, etodolac y meloxicam.  El nabumetone y el etodolac inhiben la COX2 a dosis bajas, pero esta acción desaparece a dosis altas.  El meloxicam tiene una inhibición preferencial sobre la COX2 (67-71).

Se han desarrollado dos fármacos altamente selectivos de la inhibición de la COX2 el celecoxib y el rofecoxib.  Los numerosos trabajos publicados hasta la fecha han confirmado su alta selectividad sobre la COX2 (72-75).

A estos fármacos, de reciente introducción para uso clínico, no se les conoce aún su papel sobre el riñon, en la formación de los huesos, la mitogénesis, el crecimiento, y la fisiología de la reproducción en la mujer (76).

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