TALIDOMIDA COMO INMUNOMODULADOR

Liliana María Tamayo Q., MD.
Dermatóloga; Docente Ocasional Facultad de Medicina, Unidad de Alergias - IPS Universidad de Antioquia

Ricardo Cardona V., MD, MSc.
Jefe Unidad de Alergias - IPS Universidad
de Antioquia.

Correspondencia:
Liliana Tamayo, MD, Dermatóloga
Unidad de Alergias, IPS Universidad de Antioquia
Carrera 51D, No. 62-29, oficina 206
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia
Medellín

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La eficacia de la talidomida en el tratamiento de diferentes trastornos inflamatorios y autoinmunes parece deberse a su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. Además, puede aumentar el efecto antitumoral de algunos agentes usados para el tratamiento de las neoplasias.

La talidomida se ha usado con éxito en enfermedades como: eritema nodoso leproso, estomatitis aftosa recurrente, enfermedad de injerto contra hospedero, lupus eritematoso sistémico, y recientemente ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de las úlceras aftosas relacionadas con la infección por el VIH.

El efecto adverso más severo es la teratogenicidad, siendo las focomelias o amelias las malformaciones más comunes. Por ello, toda mujer en edad reproductiva debe ser informada acerca de los riesgos de tomar este medicamento.

Palabras claves: Talidomida, antiinflamatorio, inmunomodulación, teratogenicidad.

The efficacy of talidomide in the treatment of different inflammatory and self-immune disorders apparently is due to its immunomodulator and antiinflammatory effects. Additionally, it can increase the antitumoral effects of certain agents used in the treatment of neoplasia.

Talidomide has been used successfully in diseases such as leperous nodular erithema, recurrent aftose stomatitis, graft against host disease, systemic eritematous lupus, and it was recently approved by the FDA for the treatment of aftose ulcers associated with HIV infection.

The most severe adverse effect is teratogenicity, where focomelias or amelias are the most common malformations. Therefore, any woman in reproductive age must be informed on the risks of this medication.

La talidomida se introdujo como sedante en Alemania Occidental hacia el año de 1956. En 1961 se atribuyeron a esta medicación severas anormalidades congénitas, como las focomelias (aproximadamente 10.000 casos) entre otras, siendo en consecuencia retirada del mercado (1-4).

Varios años más tarde (1965), gracias al dermatólogo Sheskin de Israel, se empleó de nuevo al comprobar su gran eficacia en el tratamiento del eritema nodoso leproso, siendo actualmente la medicación de elección en esta enfermedad.

La talidomida (a-N-phtalimido-glutarimida) se deriva del ácido glutámico. Es una molécula simple con dos sistemas de anillos, el izquierdo o phthalimida y el derecho o glutarimida, este último responsable de su efecto sedante al parecer por activación directa del centro del sueño en el sistema nervioso central, sin causar

incoordinación o trastornos respiratorios, aun con dosis elevadas. Existe en las dos formas ópticas, L y R, aun cuando la forma activa es una mezcla de ambas; contiene cuatro uniones amidas susceptibles de ruptura hidrolítica. Es muy insoluble en agua, absorbiéndose lentamente por vía oral; luego de una dosis única de 200 mg alcanza concentraciones pico de 1.2 mcg/ ml en 4.4 horas, con una vida media de 8.7 horas. Su metabolismo se hace por hidrólisis no enzimática y en un pequeño porcentaje a nivel hepático a través del sistema P-450. Su excreción es mínima por riñón y puede atravesar la placenta en animales gestantes (1, 4, 5).

La eficacia de esta medicación en diferentes trastornos inflamatorios y autoinmunes parece deberse a su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio.

La talidomida posee un efecto inhibidor de la transformación blástica de los linfocitos T in vitro luego de la estimulación con fitohemaglutinina (Keenan et al) (6). Se ha encontrado que induce un incremento en la relación de linfocitos T CD8/CD4 por disminución de los linfocitos T ayudadores circulantes (Shannon et al) (7); además, in vitro se ha demostrado un efecto particular de esta medicación al convertir la respuesta de los linfocitos T ayudadores desde una respuesta Th1 a una del tipo Th2 (Mcugh et al) (8); in vivo este efecto sería de gran utilidad en aquellas enfermedades que cursan con disrregulación de las subpoblaciones de linfocitos como las alergias, la esclerosis múltiple o en la artritis reumatoidea.

En experimentos realizados en animales se observó que la talidomida prolonga la sobrevida de algunos injertos homólogos (Hellman et al) (9); igualmente, se le ha comprobado un efecto supresor de las reacciones de injerto contra hospedero, tanto agudas como crónicas en los modelos animales. De otro lado, no se le ha encontrado ningún efecto modulador en las reacciones de hipersensibilidad tardía.

En relación con las citoquinas, se sabe que la talidomida inhibe selectivamente la producción de la IL-1b, IFN -g, IL 12 (Moller et al) (10) y del TNF-a (Sampaio et al) (11-13) por los monocitos humanos in vitro; el mecanismo de acción para este efecto aún es desconocido y podría deberse al incremento en la degradación del RNA mensajero de estas citoquinas, o a una reducción en sus niveles. El TNF-a cumple un papel muy importante en la regulación de la inmunidad del hospedero y en la respuesta inflamatoria a las infecciones; en experimentos realizados en ratones se ha logrado demostrar que la talidomida inhibe la síntesis del TNF-a y del óxido nítrico, implicados en los cambios hemodinámicos (hipotensión) de la hipertensión portal. (López JC) (13). Al contrario, se observó un incremento en la producción de la IL-4 e IL-5 en cultivos de monocitos periféricos humanos, mediada por talidomida (1-4).

Se ha documentado además una inhibición dependiente de la dosis en la quimiotaxis y la fagocitosis de los neutrófilos y monocitos. (Barnhill et al) (14). La talidomida es antagonista directa de las prostaglandinas (Pg) E2 y F2, de la histamina, la 5-hidroxitriptamina y la acetilcolina, sin observarse inhibición en la síntesis de Pg o leucotrienos (4).

En cuanto a la inmunidad humoral, se demostró una supresión en la producción de novo de la IgM (15).

La talidomida aumenta el efecto antitumoral de algunos agentes usados para el tratamiento de las neoplasias, y ha mostrado su potencial acción antiangiogénica pues inhibe la neoformación de vasos, lo que fue demostrado en la córnea de ratones (D amato et al) (16); esta acción podría explicar su potencial teratogénico, y su posible uso en la neuropatía diabética, la degeneración macular, los hemangiomas infantiles y en oncología.

En trabajos comparativos se ha descrito que a dosis terapéuticas este medicamento promueve la proliferación y migración in vitro de los queratinocitos humanos, con un incremento de la IL-8 entre 2 a 4 veces a la hallada en el control; esta citoquina promueve la motilidad de estas células, lo que explicaría la utilidad de la talidomida en el tratamiento de enfermedades con alteraciones de la epitelialización, como son: enfermedad de Behcet, estomatitis aftosa recurrente (relacionada o no con SIDA), pioderma gangrenoso, y eventualmente en procesos ulcerativos crónicos. (Nasca MR et al) (17).

Efectos inmunológicos de la talidomida

Referencia
Hellman et al.
Faure et al.
Barnhill et al.
Sampaio et al.
Keenan et al.
Makonkawkeyoon et al.
D’Amato et al.
Mchugh et al.
Ching et al.
Nasca MR et al

Efecto
Prolonga la sobrevida de los homoinjertos
Inhibición de la quimiotaxis de los PMN
Antiinflamatorio, disminuye fagocitosis en PMN y monocitos
Inhibición de la producción del TNF-a por los monocitos
Inhibición de la proliferación de linfocitos ante mitógenos
Inhibición de la replicación de VIH-1
Inhibición de la angiogénesis en córnea de ratón
Cambio del patrón de linfocitos Th1 a Th2
Efecto antitumoral sinergista en ratas
Aumenta la proliferación y migración de los queratinocitos