 |
Manifestaciones clínicas
Compromiso de la piel
La piel se compromete en casi la totalidad de los casos de EicH crónica y la boca en el 90% de los pacientes. Puede aparecer posterior a una EicH aguda (progresiva), después de un período libre de síntomas (quiescente) o presentarse sin EicH aguda previa (de novo).
Los cambios cutáneos pueden ser liquenoides o esclerodermiformes, y aparecer espontáneamente o disparados por irradiación UV, trauma físico e infecciones por Herpes zoster o Borrelia (en zonas de alta prevalencia de esta infección), entre otros.
Las lesiones liquenoides son de aparición más temprana, distribuidas en las palmas, plantas, región perorbitaria y periauricular, en algunos casos son de patrón folicular. Pueden también presentarse cambios liquenoides semejantes a dishidrosis en las manos, liquen ungueal con pterigium u onicoatrofia, lesiones genitales o lesiones de liquen siguiendo un dermatoma.
Las lesiones esclerodermiformes son de aparición más tardía. Son placas induradas, escleróticas, mal definidas, con cambios de coloración, inicialmente hiperpigmentadas y posteriormente pardas y poiquilodérmicas. Pueden ser limitadas o extensas, producir retracciones severas, daño axonal por atrapamiento neural, úlceras por trauma de difícil manejo y ocasionalmente ampollas. A diferencia de la esclerosis sistémica, no se acompaña de fenómeno de Raynaud. Otras lesiones en piel son leucoderma, vesículas, ampollas, alopecia y pérdida de las uñas.
Compromiso hepático
Las pruebas de función hepática demuestran colestasis; en casos muy severos ha sido asociada a cirrosis, hipertensión portal y muerte. El diagnóstico diferencial incluye infección viral y micótica, hepatotoxicidad por drogas y compromiso neoplásico.
Compromiso ocular
La EicH crónica puede presentarse con síntomas de queratoconjuntivitis sicca que se manifiesta con sensación de quemadura, irritación, fotofobia y dolor. Todos los pacientes deben ser evaluados aun en ausencia de síntomas, e iniciar lágrimas artificiales para evitar erosiones de la córnea.
El compromiso ocular más frecuente en los pacientes trasplantados de médula ósea es la aparición de cataratas asociadas al uso de prednisona y a la irradiación pre trasplante.
Compromiso oral
La EicH crónica se manifiesta por sensación de resequedad oral, dolor, sensibilidad a alimentos ácidos y picantes, atrofia de la mucosa, eritema y lesiones reticulares liquenoides. Debe hacerse diagnóstico diferencial con infecciones por Candida y herpes oral.
Otros compromisos
El compromiso del tracto gastrointestinal es poco frecuente en la EicH crónica; en el esófago se manifiesta por disfagia, dolor y pérdida de peso, y la manometría revela alteraciones motoras con aperistalsis.
Puede presentarse bronquilitis obliterante con una enfermedad pulmonar obstructiva resistente al broncodilatador; es indicador de mal pronóstico. El compromiso neuromuscular puede presentarse como cuadros de miastenia gravis y polimiositis.
El compromiso ginecológico incluye vaginitis y retracción de las paredes vaginales con formación de sinequias. La falla ovárica puede presentarse por el uso de irradiación en el régimen condicionante, agravada por la EicH crónica.
Clasificación clínico - patológica
Limitada
Compromiso localizado a la piel y/o
Disfunción hepática debida a EicH crónica.
Extensa
Compromiso generalizado de la piel o:
Compromiso localizado de la piel y/o disfunción hepática por EicH crónica y:
a. Biopsia hepática con hepatitis crónica agresiva, necrosis o cirrosis.
b. Compromiso ocular (prueba de Shirmer < 5 mm)
c. Compromiso de las glándulas salivares menores o mucosa oral por biopsia.
d. Compromiso de cualquier otro órgano blanco.
Mecanismos de patogénesis
La EicH crónica es similar a las enfermedades autoinmunes como la escleroderma; histológicamente se encuentra un notorio aumento del depósito de colágeno y fibrosis en los órganos blanco, asociado a una alta producción de autoanticuerpos.
Las células T del donante reconocen antígenos específicos del hospedero en la piel y la sangre que desencadenan fenómenos de alorreactividad y autorreactividad. Se ha demostrado la aparición de anemia hemolítica, trombocitopenia, anticuerpos antilinfocitos, y autoanticuerpos contra el núcleo, nucléolo, músculo liso, tiroides y piel, anticuerpos producidos en el receptor contra las células del donante.
La disminución de la función tímica con la edad, la quimioterapia, la radioterapia y el antecedente de una EicH aguda, disminuyen la capacidad de selección negativa del timo y/o la generación extratímica de linfocitos, lo que aumenta la presencia de linfocitos T autorreactivos.
Células efectoras de EicH crónica
Los estudios de inmunotipificación de linfocitos han mostrado infiltrados de células T (la mayoría son CD8+), sin NK o linfocitos B en la piel.
Por PCR se han encontrado altos niveles de IFN-g, lo que sugiere un perfil de citoquinas Th1. Además, se ha demostrado la presencia de TNF-a e IL1-a en los queratinocitos de lesiones de EicH crónica, amplificando el fenómeno inflamatorio.
La presencia de cambios esclerodermiformes está relacionada con cicatrización, proliferación de los fibroblastos y aumento en la producción y depósito de colágeno, asociados a clones CD4+ autorreactivos y a degranulación de mastocitos.
Efecto injerto contra leucemia
Durante el curso del trasplante de órganos que contienen células linfoides, especialmente de los trasplan
tes de sangre y médula ósea, se ha descrito el efecto injerto contra leucemia, el cual se define como el efecto benéfico antitumoral mediado por las células T, durante el curso de reacciones de injerto contra hospedero. Ha sido atribuido a la presencia de células inmunes maduras, particularmente células T, en el tejido donado. La disminución de las células maduras se relaciona con menores tasas de curación por recidiva tumoral asociada a la disminución del efecto injerto contra tumor y a mayores fallas de la toma del injerto.
El efecto injerto contra leucemia ha sido observado especialmente en pacientes con leucemia mieloide crónica, al igual que en pacientes con otro tipo de malignidades como leucemias linfoides, linfoma y tumores de órganos sólidos.
El efecto injerto contra leucemia mieloide presenta diferentes mecanismos citotóxicos, entre los que se incluyen la citotoxicidad por células CD4+ y CD8+ por medio de mecanismos de perforinas y Fas-L, los cuales promueven la apoptosis de las células tumorales. El efecto de injerto contra leucemia mieloide, a diferencia de la EicH, no es mediado por la vía de TNF-a.
Las células T son las dominantes de la respuesta de injerto contra leucemia; adicionalmente, se han implicado a las células NK, cuya acción tumoricida se incrementa por las citoquinas liberadas por las células T CD4+.
Los mecanismos celulares exactos que diferencian la enfermedad injerto contra hospedero y el efecto injerto contra leucemia no están completamente esclarecidos. Entre las diferencias encontradas se ha reportado una alta actividad del TNF-a en la EicH y no en el efecto injerto contra leucemia; se discute si esta citoquina tiene actividad citolítica directa o es un mediador de la respuesta inflamatoria.
Recientemente se ha descrito el efecto injerto contra células plasmáticas, por el cual se presenta una disminución gradual de las isohemaglutininas antidonante después de los transplantes alogénicos de células tallo hematopoyéticas con disparidad en
grupos sanguíneos ABO. Este efecto destruye gradualmente las células plasmáticas productoras de IgG e IgM responsables del incremento de las necesidades de transfusiones.
Terapia experimental para la EicH
La IL-2 es una citoquina importante para la activación de los linfocitos T. La medición de la porción soluble de su receptor ha sido propuesta por diversos autores como ayuda diagnóstica e indicadora de la severidad y pronóstico de la EicH aguda. Experimentalmente, el bloqueo de la IL-2 con anticuerpos antiIL-2R ha demostrado la disminución en el riesgo de producción de EicH.
El uso terapéutico de moléculas coestimulatorias inhibitorias como el CTLA-4, que induce anergia de las células T del injerto, está actualmente en investigación como herramienta terapéutica en la EicH aguda y crónica. En modelos animales, el uso de anticuerpos como CTLA-4-Ig para bloquear la interacción entre las moléculas CD28 de las células T y B7 de las células presentadoras de antígeno, ha demostrado prolongar la sobrevida de receptores de trasplantes alogénicos.
El uso de anti-CD40L, que bloquea la interacción del CD154 de las células T con el CD40 de las células presentadoras de antígeno, aumenta la sobrevida de los injertos.
El anticuerpo monoclonal antiFas-L disminuye la mortalidad por EicH y mejora el compromiso gastrointestinal.
Las infusiones de leucocitos del donante en forma repetida después del trasplante facilitan la aparición del quimerismo mixto y completo, mejorando la respuesta antitumoral y optimizando el efecto injerto contra leucemia.
Tratamiento
Tratamiento de la EicH aguda
El tratamiento de primera línea para la EicH aguda es la administración de corticosteroides, Prednisona o Metilprednisona, a dosis de 1 a 3 mg/Kg/día. La hidratación cutánea, los esteroides tópicos y los antihistamínicos son de gran utilidad para el manejo sintomático de la enfermedad.
La Ciclosporina en dosis de 3 a 5 mg/Kg/día, la Ciclofosfamida, y la globulina antitimocítica son tratamientos de segunda línea. En casos refractarios se han utilizado bloqueadores del receptor de IL-2 y antagonistas del TNF-a e IL-1.
Tratamiento de la EicH crónica
Sin tratamiento, menos del 20% de los pacientes con EicH extensa sobreviven. El tratamiento convencional de la EicH crónica es el uso de Prednisona y Ciclosporina, con el cual el 80% de los pacientes logran el control de la enfermedad. Otras opciones de tratamiento son PUVA, Fotoféresis, Tacrolimus, Talidomida, irradiación linfoide total, Micofenolato Mofetil, Clofazimine, Etretinato, entre otras.
Los pacientes que no responden al tratamiento convencional con prednisona y ciclosporina presentan bajas tasas de remisión completa (entre el 14 y 30%) y alta mortalidad. Una alternativa para estos pacientes es la fotoféresis, que ofrece altas tasas de curación. Los pacientes que responden a la fotoféresis tienen una sobrevida cercana al 100% a los 60 meses.
De especial interés son el PUVA para el manejo de las manifestaciones dermatológicas y la fotoféresis y radioféresis como terapias de inmunointervención para el manejo de la EicH.
PUVA
Es la administración oral de 8-Metoxipsoralen (psoraleno), un fotosensibilizante, con exposición a luz UVA dos horas después en una cámara diseñada para tal fin. Mejora la EicH al afectar directamente los linfocitos efectores en la piel, bloqueando la presentación antigénica y las señales coestimulatorias, e induciendo anergia
clonal.
La efectividad de este tratamiento es mayor en las lesiones cutáneas liquenoides y las lesiones orales, pero tiene poca acción sobre el compromiso sistémico de la enfermedad. Se administra 2 a 3 veces por semana y puede combinarse con el tratamiento convencional.
Sus efectos adversos son principalmente gastrointestinales y fotosensibilizantes, que se manifiestan con eritema, descamación, prurito y, en algunos casos, aparición a largo plazo de queratosis actínicas, cáncer en la piel, cataratas y daño en la retina.
Fotoféresis
Esta modalidad de tratamiento ha sido utilizada desde 1987 para el manejo del linfoma cutáneo de células T; también, ha sido usada exitosamente tanto en la profilaxis como en el manejo de pacientes con EicH aguda y EicH crónica esclerodermiforme o liquenoide, y en pacientes refractarios al manejo convencional. Por sus excelentes
resultados, actualmente hace parte de los protocolos pre y pos TMO en diversos centros de trasplante del mundo.
El procedimiento se fundamenta en la manipulación ex vivo de leucocitos con psoraleno fotoactivado. Por medio de una máquina de fotoféresis se realizan ciclos de leucoféresis, se administra el psoraleno en la bolsa de leucocitos, luego se exponen a luz UVA y al finalizar el procedimiento son reinfundidos al paciente.
Los mecanismos celulares de acción de la fotoféresis no están totalmente esclarecidos; se conoce que el psoraleno fotoactivado se une al DNA de los linfocitos, incrementa la producción y expresión de los complejos de histocompatibilidad clase I, especialmente en los linfocitos CD8+, con activación de las vías citotóxicas, produce muerte celular por apoptosis de los clones tumorales y autorreactivos, y promueve la maduración de células presentadoras de antígeno a partir de mononucleares en sangre periférica, que se convierten en células dendríticas.
En la EicH, la fotoféresis actúa por delección de clones T autorreactivos por apoptosis y estimulación de las respuestas citotóxicas de los linfocitos CD8+. Durante la fotoféresis son modificados menos del 5-10% del total de leucocitos circulantes y son reinfundidos al final del procedimiento. El efecto antitumoral e inmunomodulador amplificado in vivo luego de la reinfusión ha sido denominado efecto vacunante. Los mecanismos de acción de la fotoféresis no se conocen en su totalidad y permanecen en investigación.
La respuesta clínica a la fotoféresis es alentadora; en diversos estudios, hasta el 62% de los pacientes con lesiones esclerodermiformes de la piel y el 88% de los pacientes con compromiso oral presentaron remisión completa y marcada mejoría del compromiso gastrointestinal, ocular y bronquial.
Radioféresis
Esta es una terapia que está siendo desarrollada por el Grupo de Inmunointervención de la Universidad de Antioquia con resultados clínicos promisorios. Se basa en la irradiación de las células mononucleares a bajas dosis, 200 cGy, para promover respuestas inmunomoduladoras.
En la máquina de citaféresis se obtienen 300 cc de mononucleares, 80% linfocitos, 20% de monocitos, los cuales se irradian y reinfunden en el paciente; es una infusión de linfocitos autólogos irradiados.
La radiación ionizante, según numerosos estudios in vitro e in vivo, promueve la muerte celular por apoptosis, el aumento de complejos HLA clase I, tiene efecto antiproliferativo, modula la producción de citoquinas, y mejora el quimerismo y la tolerancia a los trasplantes.
Con fundamentos terapéuticos similares a la fotoféresis, el Grupo de Inmunointervención de la Universidad de Antioquia ha iniciado los estudios clínicos y el diseño de los protocolos inmunológicos para pacientes con EicH, con resultados clínicos excelentes, logrando el control de la enfermedad y la estabilización del compromiso cutáneo en los pacientes tratados.
El futuro de la inmunointervención con radioféresis está en la realización de estudios clínicos con un mayor número de pacientes, estudios inmunológicos para esclarecer sus mecanismos exactos de acción, diseñar diferentes modalidades de tratamiento y ampliar sus posibilidades terapéuticas a diferentes enfermedades.
Referencias bibliográficas
Aractingi S, Chosidow O. Cutaneous Graft-versus-Host disease. Arch Dermatol. 1998;134(5):602-612.
Valks R, Fernandez-Herrera J, Bartolome B, et al. Late appearance of acute graft-versus-host disease after suspending or tapering immunosuppressive drugs. Arch Dermatol 2001;137:61-5.
Hill GR, Ferrara JLM. The primacy of the gastrointestinal tract as a target of acute grasft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogenic bone marrow transplantation. Blood. 2000;95(9):2754-9.
Ferrara JLM, Levy R, Chao NJ. Pathophysiologic mechanism of acute graft-vs.-host disease. Bone Marrow Trasplant 1999; 347-356.
Akpek G, Zahurak M, Piantadosi S et al. Development of a prognostic model for grading chronic graft versus host disease. Blood 2001;97(5):1219-1226.
Hsieh MH, Patterson AE, Korngold R. T-cell subsets mediate graft-versus-myeloid leukemia responses via different cytotoxic mechanism. Bone Marrow Transplant 2000; 231-240.
Basara N, Blau IW, Willenbacher W, et al. New strategies in the treatment of graft versus host disease. Bone Marrow Transplant 2000;25(S2):S12-S15.
Vogelsang G. How I treat chronic graft versus host disease. Blood 2001;97(5):1196-1201.
Mathias C, Mick R, Grupp D, Duffy K, Harris F, Laport G, Stadtmauer E, Luger S, Schuster S, Wasik MA, Porter DL. Soluble interleukin-2 receptor concentration as a biochemical indicator for acute graft-versus-host disease after allogenic bone marrow transplantation. J Hematother Stem Cell Research 2000,9(3):393-400.
Tanaka J, Asaka M, Imamura M. T-cell co-signalling molecules in graft-versus-host disease, Ann Hematol 2000;9(6):283-290.
Spitzer TR, McAffe S, Sackstein R, Colby C, Sykes M. Intentional induction of mixed chimerism and achievement of antitumor responses after nonmyelablative conditioning therapy and HLA-matched donor bone marrow transplantation for refractory hematological malignances. Biology Blood Marrow Transplant 2000;6(3A):309-320.
Gaziev D, Galimberti M, Lucarelli G, Polchi P. Chronic graft-versus-host disease: is there an alternative to the conventional treatment? Bone Marrow Transplant 2000(25):689-696.
Greinix HT, Volc-Platzer B, Rabitsch W et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood 1998, 92(9):3098-3104.
Waller EK, Boyer M. New strategies in allogeneic stem cell transplantation: immunotherapy using irradiated allogeneic T cells. Bone Marrow Trans 2000, 25(suppl 2):S20-S24.
Fotedar R, Brickner H, Saadatmandi N, Rousselle T, Diederich L, Munsgi A, Jung B, Reed JC, Fotedar A. Effect of p21wafl/cip1 trasnsgene on radiation induced apoptosis in T cells. Oncogene 1999. 18(24):3652-8.
Dai HY, Tsao N, Leung WC, Lei HY. Increase of intracellular pH in p53-dependent apoptosis of thymocytes induced by gamma irradiation. Radiation Research 1998, 150(2):183-9.
Louagie H, Philippe J, Vral A, Cornelissen M, Thierens H, De Ridder L. Induction of micronuclei and apoptosis in natural killer cells compared to T lymphocytes after gamma-irradiation. Internal J Rad Biol 1998, 73(2):179-85.
Rosen NR, Weidner JG, Boldt HD, Rosen DS. Prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease: selection of an adequate dose of gamma radiation. Transfusion 1993, 33(2):125-7.
| |