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REVISIÓN DE TEMAS
FRONTERAS TERAPÉUTICAS EN EL ASMA
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Joaquín Sastre1,
Ricardo Cardona2.
1.
Pediatra, DSc, Fundación Jiménez Díaz Servicio de Alergia Universidad
Autónoma de Madrid, España Profesor Titular Universidad de Antioquia.
2 .
Unidad de Alergias Universidad de Antioquia,
Colombia
Los
tratamientos actuales del asma incluyen la evitación del alergeno, los bronco
dilatadores, los antiinflamatorios tipo esteroideos y en menor grado, los
antileucotrienos, las cromonas y la inmunoterapia.
Otros
enfoques terapéuticos se basan en los inhibidores de la sensibilización al
alergeno, inhibidores de la
respuesta a inmunoglobulina E, los inhibidores de mediadores o sus efectos, los
inhibidores de citoquinas pro-alérgicas, los inhibidores de la respuesta Th-2,
la inmunoterapia con péptidos o vacunas DNA, moduladores de la inflamación alérgica
y la remodelación, con inhibidores de la fosfodiesterasa IV y con otros
medicamentos.
Palabras claves: asma, alergia, inmunoterapia, moduladores de la alergia.
Abstract
Bronchial asthma up to date treatments include the avoidance of allergens, B-
adrenergic bronchodilators medicines, anti-inflamatory steroid type medicines,
in a lesser grade anti-leucotrens, cromones and immunotherapy.
Other
therapeutical approaches
are based on sensitivization inhibitors to allergens, immunoglobulin E
response inhibitors, liberation of mediators inhibitors or it is effects,
pro-allergic cytokines inhibitors, Th 2 response inhibitors, peptides
immunotherapy or DNA vaccines, modulation or allergic inflamation end
remodelling of the tissues, phosphodiesterase IV inhibitors and other
medicaments
Key
words: asthma,
allergy, immunotherapy, modulators.
Por datos epidemiológicos se sabe
que la prevalencia del asma está aumentando e incluso, en algunos países
aumenta también la mortalidad debida a esta enfermedad. La prevalencia no es
uniforme, en países anglosajones ésta llega hasta un 20% de la población,
mientras que en otras zonas está alrededor de un 5% (1).
El asma atópico es
responsable de casi un 75% de los casos de asma, si bien esta proporción varía
con la edad. Aunque la atopia es una alteración hereditaria, no explica esta
gran variación entre zonas geográficas, por lo que pueden ser factores
ambientales los que explicarían estas cifras. La mayor prevalencia se observa
en países con estilos de vida occidentales. Cambios en la alimentación
infantil, uso de antibióticos en la infancia, irritantes de interior, como el
humo de tabaco o el incremento de los aeroalergenos o un aumento en su
alergenicidad, se han sugerido como causas de este incremento (2).
Los tratamientos actuales se basan en la evitación de alergenos, que no es siempre posible, el uso de medicación contra el broncoespasmo (broncodilatadores), el uso de antiinflamatorios como esteroides y en menor grado, los modificadores de leucotrienos o nedocromil o cromoglicato. Estos medicamentos no van a la raíz del problema. El único tratamiento que se podría llamar etiológico, junto con la evitación, es la inmunoterapia, si bien tiene indicaciones precisas.
Para entender cómo un individuo
susceptible (atópico) es capaz de producir IgE específica a un factor
ambiental es necesario conocer de
que manera el sistema inmune reconoce y procesa el antígeno y responde a éste.
Este proceso conlleva la
endocitosis del antígeno y su procesamiento por las células dendríticas en la
superficie de la mucosa y la posterior presentación
en pequeños péptidos a linfocitos T naive (3). En aquellos destinados a
hacer una respuesta alérgica, los linfocitos T naive
se diferencian a un subtipo, el Th-2, que segrega unas proteínas
mensajeras y citocinas responsables para desviar los linfocitos para producir
IgE que se unirá a la superficie de linfocitos, basófilos y eosinófilos. Si
la respuesta se deriva hacia el subtipo Th-1, la respuesta proporcionará una
respuesta inmune celular, habitualmente protectora, a la vez que inhibirá la
respuesta Th-2 por la liberación de citocinas e interferón-g (INF-g).
Inhibidores de la
sensibilización al alergeno
La prevención primaria de la
sensibilización incluiría la evitación, habitualmente en la primera etapa de
la vida, de factores ambientales capaces de polarizar la respuesta inmune hacia
el subtipo Th-2. Los niños destinados a ser alérgicos tienen una menor
producción de interferón-g (4). Una posible explicación
del efecto protector de las bacterias o sus productos en la primera etapa
de la vida sería su acción sobre
la producción de INF-g. Este concepto ha dado lugar a la llamada “hipótesis
higienista”.
Los cambios en la forma de alimentar
a los bebés, el uso prematuro de antibióticos y en general, la reducción de
exposición a productos bacterianos predispone a la persistencia de una
respuesta Th-2 (5). Una aproximación para tratar la alergia en este sentido ha
sido la vacunación con BCG, ya que se ha demostrado en algunos estudios que
disminuye la prevalencia de alergia (6). Una nueva aproximación es el uso de Mycobacterium
vaccae, el cual no es un patógeno humano y es capaz de producir una elevada
producción de IL-12 y de INF-g (7). Ya han comenzado estudios clínicos
con esta micobacteria (8).
Las células dendríticas de los
vertebrados han desarrollado un mecanismo de defensa que detecta el DNA
bacteriano que se caracteriza por tener un exceso de nucleótidos no protegidos
de citosina y guanosina (CpG). Esto ofrece una posible explicación del efecto
protector de la acción de las bacterias sobre la respuesta Th-2 (9). Se ha
sintetizado DNA conteniendo motivos CpG que son reconocidas como señal de
peligro por receptores de células dendríticas lo que serviría para inducir
una respuesta Th-1 por liberación de IL-12 y de INF-g (10). En estudios con
ratones han mostrado que el DNA CpG usado solo, o unido con antígeno induce una
respuesta Th-1 incluso en aquellos que tenían una respuesta Th-2. Se han
comenzado estudios en humanos.
Inhibición de la
respuesta IgE
Cuando el antígeno se une a dos moléculas
de IgE, que a su vez están unidas a través del
receptor de alta afinidad de esta inmunoglobulina ( Fce R1), a basófilos
y mastocitos se produce la liberación de mediadores de estas células. Este
receptor de alta afinidad contiene varias subunidades, una cadena a que une la
IgE, dos g responsables de la señal a la célula y una b que regula la señal
en el receptor. Se ha diseñado un monoclonal frente a la subunidad
a, que es incapaz de hacer una unión de dos moléculas de IgE, y por
tanto evitar su activación (11). Cuando se administra este monoclonal ya
humanizado (E-25) anti-IgE reduce la IgE circulante a niveles casi
indetectables. Cuando se administra a pacientes con asma bronquial es capaz de
inhibir la reacción inmediata y en parte la tardía (11), también, de
disminuir el uso de esteroides y reducir el número de exacerbaciones (11). En
otro estudio más amplio recientemente publicado (12) tuvo un efecto parcial
sobre los síntomas de asma, pudo reducir parte de la dosis de esteroides
inhalados, pero no mejoró la función pulmonar. En pacientes con rinitis alérgica,
la administración del monoclonal no fue diferente en síntomas que los que
produjo el placebo (13). Se está experimentando también la administración de
un péptido con secuencias de unión del receptor Fce R1 de la IgE que puede ser
considerado como un futuro de vacunas alérgicas (14).
Inhibición
de la liberación de mediadores o sus efectos
En la liberación de mediadores de los basófilos y mastocitos interviene una enzima clave: la tirosina-kinasa. Se han identificado proteínas que contienen motivos inhibitorios del inmunoreceptor de la tirosina (ITIMS), como el antígeno asociado a la función de mastocitos (MAFA), el gp41B1 y el receptor FcgRIIB, que podrían ser nuevas dianas para evitar la degranulación de éstas células (15) interrumpiendo la señal IgE.
La inhibición de los mediadores
liberados, como histamina, leucotrienos y prostaglandinas sería otra diana a
utilizar. Se ha visto que la saliva de una garrapata (Rhipicephalus
appendiculatus) tiene tres proteínas que se unen a la histamina. Estas
proteínas han sido clonadas (16) e in vitro inhiben la contracción del
músculo liso. Una de estas moléculas está en ensayos clínicos.
En los últimos años se ha
descubierto que muchos alergenos poseen capacidad enzimática, y esta propiedad
puede estar relacionada con la capacidad de actuar como agentes sensibilizantes.
Así la cisteín-proteasa de los ácaros puede
unirse al receptor de baja afinidad del receptor de la IgE (CD23), que
participa en la regulación de la IgE, también al receptor de la IL2 (participa
en la activación de linfocitos T) y a la ocludina, una proteína contenida en
las uniones de las células epiteliales, que podría conllevar a un incremento
de la síntesis de IgE, a la polarización hacia Th-2 y a la penetración del
alergeno dentro de la mucosa (17). Si se bloquean estas enzimas
se podrían obtener varios efectos beneficiosos, se ha descrito una
enzima inhibitoria, la PTL 11028 (18) que podría tener estos efectos.
Un fármaco anti PAF-factor de activación de
plaquetas- (SR27417A-Sanofi) ha parado su desarrollo clínico en fase III por
ineficacia clínica en enfermos asmáticos.
Inhibición
de citosinas proalérgicas
La IL-4 y
su homóloga la IL-13 son muy importantes en
la regulación del fenotipo alérgico. Se han desarrollado monoclonales
humanizados anti-receptor IL-4, que en ratones han sido capaces de inhibir la
hipersensibilidad inmediata y se ha utilizado en humanos con asma alérgico
(19). En éstos se pudo disminuir la dosis de esteroides inhalados, mejoró la
función pulmonar, y se estabilizaron los síntomas asmáticos, aunque no se
redujo la utilización de medicación de rescate. Otra aproximación, actualmente en experimentación animal,
es un monoclonal doble mutante que bloquee los efectos de la IL-4 y IL-13
en un receptor común (IL-4Ra) (20).
La IL-5 es otra citosina esencial en
el reclutamiento de eosinófilos. Se ha desarrollado un monoclonal humanizado
anti-IL-5 (SB-240563) que, administrado a asmáticos,, reduce la eosinofilia en
esputo y en sangre, pero no inhibió la fase
tardía inducida por provocación con el antígeno o la hiperreactividad
bronquial asociada a ésta (21).
El
Tosilato de Suplatast es un medicamento Japonés (Taiho Pharmaceuticals) que
suprime la producción de IgE y la infiltración de eosinófilos a través de
una inhibición selectiva de la producción de IL 4 y 5 por linfocitos T (22).
Un estudio con 11 pacientes asmáticos a dosis de 300 y 400 mg tres veces al día,
demostró que la PC20 de histamina mejoró significativamente y hubo una reducción
también significativa en el número de eosinófilos en el esputo inducido y en
la biopsia de la mucosa bronquial. No hacen mención a la evolución clínica de
los pacientes.
Recientemente
se ha descubierto que hay unas citocinas, que pertenecen a la familia de las CC
quimocinas, que incluyen tres eotaxinas, la MCP-1, 4 y RANTES, que son poderosos quimiotácticos de eosinófilos y
utilizan un receptor común en la superficie celular, el CCR-3 (23). Se están
desarrollando anticuerpos monoclonales humanizados frente a este receptor, así
como péptidos y sustancias no-peptídicas antagonistas de estos receptores
(24).
Inhibición
de la respuesta Th-2
Algunos
inmunosupresores como la ciclosporina y el tracrolimus han demostrado cierta
eficacia en algunos pacientes con asma grave. Pero sus efectos secundarios han
hecho que se restrinja su utilización. Recientemente se ha descrito un
anticuerpo frente al receptor CD4
de las células T (25) con cierta eficacia clínica, pero con efectos
secundarios. Este anticuerpo monoclonal de SKB ha demostrado en un estudio
frente a placebo en asmáticos graves corticodependientes, que inyectado a una
dosis de 3 mg/kg produjo una mejoría significativa del área bajo la curva del
PEF matutino(p=0,0017) desde el día
0 al 28 en que terminó el experimento ( 25).
Un importante paso para que las células
T CD 4 + produzcan citosinas Th-2
inducidas por un antígeno, en el tejido broquial de enfermos asmáticos, es la
coestimulación del CD 28, sobre linfocitos T, con las células presentadoras de
antígeno (APC) con ligandos CD 80 (B7-1) y CD 86 (B7-2)(26); además del
sistema presentador de antígeno en el sistema MHC clase II. Las células T
activadas pueden activar un segundo ligante para el CD28, el CTLAa-4 (27). Éste
a su vez libera una señal negativa a las células T, que hacen parar el ciclo,
liberar citosinas o inducir la
apoptosis . Recientemente se ha desarrollado una proteína de fusión CTLA-4-Ig
que ha sido eficaz en psoriasis y que puede tener un papel importante en el asma
(28).
Ya que el
mantenimiento del fenotipo TH-2 se inhibe por la IL-12, la administración por vía
inhalada de IL-12 podría tener un papel importante como inhibición del subtipo
Th-2. Cuando se inhala la IL-12, disminuye la eosinofilia en esputo y en sangre,
pero no tiene efecto en la reacción tardía o en la hiperreactividad asociada
(37).
La IL-10,
es un potente antiinflamatorio que ha sido usado con eficacia en controlar la
enfermedad inflamatoria intestinal (38). Hay ensayos clínicos en asma.
Se ha
utilizado INF-g en pacientes asmáticos, pero sin buenos resultados.
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