REVISTA DE ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGÍA
Trabajos Originales
Inmunología de la gestación
Ana María Segura Rosero, MD.
Dado que el feto presenta una diferencia de 50% en antigenicidad relacionada con el HLA de la madre gestante, sería de esperar una reacción inmunológica específica de rechazo, con muerte y expulsión del feto. sin embargo, ello no ocurre, pues se presenta un fenómeno de tolerancia inmune de la madre hacia el feto.
Se ha comprobado que la madre produce una serie de factores inmunosupresores que evitan ese rechazo, pero que actúan únicamente a nivel del útero y no a nivel sistémico pues generaría tendencia grave a infecciones.
Palabras clave: gestación, HLA, tolerancia, inmunodepresión.
Abstract
Given that the fetus shows a 50% difference in antigenicity in relation to the pregnant mother’s HLA, a rejection specific immune reaction, with fetus death and expulsion should be expected. However that does not occur, as a mother-to-child immune tolerance phenomenon happens.
It has been demonstrated that the mother produces a series of immunosuppresant factors that prevent such rejection, but that only work at the uterus level and not at a systemic level, since it would generate a serious predisposition to infections.
Key words: pregnancy, HLA, tolerance, immunodepression
La tolerancia inmunológica de una madre al feto durante el período de gestación ha sido uno de los fenómenos que más ha inquietado a los científicos de todos los tiempos. El feto a excepción de parejas singénicas o cuando los padres son homocigotos en algunos anfígenos HLA sería un 50% diferente a su madre en su antigenicidad HLA, por tanto, debería inducir una respuesta inmunitaria específica citotóxica humoral y celular de rechazo con muerte y expulsión del feto, sin embargo, sucede todo lo contrario, el embarazo transcurre con una perfecta tolerancia que permite al feto desarrollarse a plenitud y sostenerse en el útero hasta el momento del nacimiento. El consenso mundial , esta a favor de que este rechazo no se produce pues la madre estaría inmunólogicamente suprimida.
Mediante trabajos experimentales con animales, en su mayoría ratones se han obtenido conocimientos muy importantes y es así como hoy en día se habla de las proteínas del embarazo que agrupa un buen número de elementos humorales como hormonas, interleucinas y factores de crecimiento que se producen en las etapas de ovulación, fertilización, luteinización e implantación de un huevo fecundado. Algunas de estas proteínas demuestran producir un estado de inmunosupresión en la mujer gestante, sin embargo, hay un hecho interesante y es que dicha inmunosupresión se da únicamente en el útero gestante pues sistémicamente la mujer responde adecuadamente ante la infección y ante un trasplante alogénico realizado en un sitio diferente del útero.
Interleucinas, hormonas, células
El sistema de reproducción femenino funciona por acción coordinada entre hormonas, interleucinas y células que interactúan y se retroalimentan, es así como el estrógeno y la progesterona actúan sobre las células presentadoras de antígenos (macrófagos) estimulando la producción de interleucinas, especialmente la IL1 (interleucina 1) y el TNF (factor de necrosis tumoral). Es bueno aclarar que las interleucinas (citosinas) son mensajeros humorales intercelulares que pueden operar en la proximidad o a distancia ejerciendo funciones que van desde el efecto autocrino, en la célula que la produce hasta paracrino sobre las células proximales y endocrinos sobre diferentes estructuras y sistemas proximales o dístales. Es importante destacar que las interleucinas actúan en lo que podría llamarse una cascada de respuesta humoral, donde unas estimulan o inducen la producción de otras hasta lograrse el objetivo deseado. La interleucina 1(IL1), el factor de necrosis tumoral ( TNF) y el interferon gamma (INFg.) Son muy importantes en la iniciación de la cascada hormonal hipofisiaria con la producción de las hormonas TSH, GH, PRL, LH, FSH.
El embrión permanece en una continua transformación, por tanto, antigénicamente visto es un muestreo permanente de nuevos y diferentes antígenos que, como tales, van despertando inmunidad variable, sobre diferentes estructuras que luego desaparecen como tales, dando origen a otra estructura, impidiendo de esta manera la acción del sistema inmunitario, de esta manera se han detectado anticuerpos específicos contra órganos, tejidos embrionario oncofetales, antígenos HLA clase 1 del padre modificados y que están presentes en algunas subpoblaciones celulares que están en contacto con la decidua materna. Durante mucho tiempo se pensó que esta transformación constante del embrión era la razón de ser de la no intervención del sistema inmunitario contra el feto.
Interleucinas que intervienen en la
implantación del huevo
Las citosinas producidas por linfocitos T son muy importantes, en el momento de la implantación. La IL3 (interleucina 3) GM-CSF (factor estimulante de colonias granulomonocítico), IL2 (interleucina 2) han demostrado ser muy importantes en la proliferación e implantación del trofoblasto. Existen trabajos experimentales muy importantes en este sentido en los cuales, al suministrar estas interleucinas a murinos gestantes, se ha acelerado el nivel de proliferación trofoblástico en forma considerable, siendo este efecto dosis dependiente. El factor estimulante de colonias granulomonociticas (GM- CSF) elevó por encima de 10 veces la velocidad normal de crecimiento del trofoblasto al ser inyectado en murinos gestantes, esta hemopoyetina es producida por las células deciduales. En un útero gestante murino se ha encontrado elevado el GM, CSF hasta en 1000 veces su título normal. Es importante destacar que existe una retroalimentación entre este factor de crecimiento y las hormonas esteroideas ováricas como el estrógeno, la progesterona y la gonadotropina coriónica humana. Hasta este momento se sabe que existen receptores de membrana para GM- CSF en las células placentaria y decidual. Es importante aclarar que parece que las interleucinas IL3 y GM- CSF se retroalimentan en su producción a nivel placentario.
Tolerancia en la gestación y trasplante
Todos los conocimientos que se tienen hasta este momento sobre el no rechazo del feto se han obtenido gracias a la experimentación con animales y a productos de abortos espontáneos en seres humanos. Se han practicado cruces de fecundación implantando huevos fecundados de una especie animal, como cordero-cabra, mono-caballo. Con estas pruebas experimentales se ha demostrado que en el útero se puede producir un rechazo de trasplante incompatible que en el primer implante se produce en forma lenta y progresiva, pero si se repite el injerto de un huevo fecundado de animal diferente el rechazo puede ser agudo o hiperagudo. En algunos casos se observó que el rechazo se producía con una reabsorción del embrión sobre la superficie de su propio trofoblasto. Este experimento demostró que el útero, como tal no es un órgano inmunológicamente excluido o privilegiado, en donde no se produce respuesta inmunitaria de rechazo a injerto incompatible.
En otros trabajos experimentales se tomaron animales preñados y se practicaron injertos de piel en la región coriodecidual y en la región decidual distal en animales ya sensibilizados y sin sensibilizar a otros trasplantes. En la región decidual distal se produjo un rechazo con elementos citotóxicos y en el caso de animales sensibilizados el rechazo fue agudo. En la región corio decidual el trasplante recibió una tolerancia completa aun en animales que ya habían sido sensibilizados, ya que no se produjo la penetración de elementos celulares y humorales citotóxicos, es decir, no se produjo respuesta inmunitaria específica de rechazo. Esta experiencia ya no deja duda de que la inmunosupresión está dada únicamente en la unión del embrión al útero y no en otros sitios, es decir, que la tolerancia es un fenómeno local y no sistémica.
Revisaremos a continuación diferentes sitios del órgano reproductor femenino y su comportamiento en cuanto a la actividad del sistema inmunitario.
UTERO: el útero proporciona al embrión y al feto un ambiente de privilegio, donde no puede ser intervenido por el sistema inmunitario. En el útero no grávido existen células que poseen antígenos HLAII ubicadas en la decidua y que por tanto, son buenas presentadoras de antígenos. En los nódulos linfoides que lo rodean se puede producir intensa actividad inmunológica aun de tipo citotóxica contra antígenos de cualquier agente extraño, incluyendo a los espermatozoides. La respuesta inmunitaria que se da dentro del útero puede ser inespecífica y está dada por el sistema fagocitario mononuclear y polimorfonuclear y también puede ser específica de tipo humoral por anticuerpos o celular por linfocitos Th1, Th2, Ts, o células asesinas naturales.
TROFOBLASTO: durante mucho tiempo se pensó que el trofoblasto era una sustancia inerte antigénicamente, sin embargo, en sucesivos eventos investigativos se ha encontrado que este tejido posee antígenos del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) como son, el antígeno HLA G (glicoproteína oligomórfica) que parece actuar como mediador de tolerancia impidiendo la acción de las células naturalmente asesinas y el HLA C, que únicamente se expresa en el primer semestre del embarazo y que no tiene ingerencia en la respuesta inmunitaria específica. Pero definitivamente los sistemas antihigiénicos HLAI y HLA II clásicos no se hacen presentes en el trofoblasto. En la interfase dicidual se ha encontrado la presencia de actividad linfocítica, lo cual indica que se produce respuesta inmunitaria específica en este tejido.
Han sido muchos los factores culpados de la inmunosupresión local en el trofoblasto, uno de los más investigados es la progesterona que se produce en altas dosis en la placenta, esto, crea una controversia pues en la región decidual no se encuentran esos niveles muy altos. La progesterona puede inducir inmunosupresión pero en dosis muy altas, también se sabe que la citada hormona no tiene acción inhibitoria sobre las reacciones de citotoxicidad que son las más importantes en cuanto a rechazo de tejidos se refiere.
DECIDUA: la región decidual ayuda a preparar el endometrio para la implantación del huevo e impedir el rechazo de éste. Parece que en la decidua es donde se encuentran los verdaderos mecanismos celulares inmunosupresores. Se han identificado tres células con dichas funciones en embarazos recientes.
Son las siguientes:
1. Célula dependiente del trofoblasto, es una que produce un factor que bloquea la IL2.
2. Célula independiente del trofoblasto, su acción más importante es la producción de prostaglandina. E2 que a su vez bloquea la acción de la célula M2.
3. Célula hormona independiente; esta célula es obtenida del endometrio y su activación depende de la presencia de hormonas a nivel local.
Métodos para estudiar el trofoblasto: para estudiar las células del trofoblasto es necesario utilizar la dispersión enzimático con colagenasa, de esta manera, se obtienen células del estroma decidual, pero para lograrlo, se desnaturaliza y destruyen muchas proteínas y factores que podrán estar interviniendo en el proceso de la tolerancia, esto es un grave inconveniente para la investigación experimental.
El contenido de linfocitos en el trofoblasto es escaso. Las células obtenidas fueron marcadas con anticuerpos monoclonales tradicionales y se encontró la presencia de LTh1 y LTh2, conformando apenas un 15% de las células. Con los marcadores anteriores ubicamos estas células en la familia fibroblástica más que en la familia linfocítica. Las células anteriores se han cultivado in vitro y el sobrenadante obtenido se ha empleado para inhibir la reacción linfocitaria mixta. La acción de este factor es dosis dependiente y se ha demostrado no ser restringido inmunogenéticamente, lo cual quiere decir que puede hacer su efecto inmunosupresor en cualquier cultivo mixto linfocitario cuyas células procedan de otras personas. Un dato interesante es que si a los cultivos linfocitarios mencionados se agrega indometacina o anti/PGE2 se suprime la acción inhibidora. Esto nos deja ver claramente que el factor inhibidor es la prostaglandina E2 y recordemos que este mediador de la inflamación regula la expresión de IL12R en los linfocitos T, siendo éstos fundamentales en la respuesta inmunitaria específica citotóxica. Las concentraciones endometriales de PG E2 en cualquier momento del ciclo menstrual son más altas que en el tejido dicidual. La progesterona exógena puede inhibir la producción de PGE2 en un endometrio mantenido en cultivo de órgano por un período de dos días.Después de la última revisión sobre el control endocrino de la producción de PGE2 debemos reconsiderar el hecho que esta última sea el principal factor productor de tolerancia hacia el feto.
Célula supresora dependiente de hormonas y trofoblasto: las experiencias que han puesto de manifiesto la existencia de estas células se han practicado en ratones. Las células hormona dependientes son de gran tamaño, y se expresan únicamente en la inducción del embarazo. Identificándolas con anticuerpos monoclonales, se han identificado las siguientes células:
1. MAC – 1 ( CD 11B ) FcR negativo.
2. LyT1 (CD8).
Por tanto no son macrófagas y se podrían catalogar dentro de la familia de linfocitos TCD8. La inmunosupresión que producen estas células no es inhibida por la indometacina ni por los anticuerpos monoclonales contra macrófagos.
La decidua intrauterina se ha calificado como un tejido privilegiado en donde no sucede respuesta inmunitaria específica, esto no es de todo benéfico pues hace de este tejido una zona vulnerable a la infección, especialmente por la bacteria, Listeria monocitogenes. Lo aceptado hasta este momento es que la decidua produce factores de supresión como la TGFb1, interleucina que actúa muy efectivamente en las mucosas orgánicas y a la cual se ha responsabilizado de la tolerancia inmunitaria que se genera espontáneamente en éstas.
Es importante destacar el hecho de que cualquier infección intrauterina produce una respuesta inflamatoria local que abre puertas al sistema inmunitario y anula la tolerancia de privilegio que existe en el útero grávido, la presencia de linfocitos TH1 permite emprender una sensibilización inmunitaria contra el feto o el embrión, que puede culminar en un aborto expulsivo.
Finalmente recordemos que a pesar de la casi perfecta coordinación entre los tejidos embrionarios y la decidua materna, un apreciable número de concepciones no llega a feliz término (31%). Descartando las causas infecciosas, traumáticas y tóxicas, el resto de los abortos se producen como una consecuencia de rechazo contra el injerto incompatible (feto), por diferentes motivos patológicos, en los cuales se rompe la tolerancia inmunitaria que normalmente cursa en la gestación. El paso de los eritrocitos y los leucocitos hacía la circulación materna, especialmente por trauma obstétrico al momento de nacer generarán una respuesta inmunitaria de sensibilización de la madre contra algunos de los antígenos eritrocitarios y leucocitarios paternos, por esto, en embarazos posteriores el feto se verá afectado, por una respuesta inmunitaria citotóxica de rechazo, provocando la muerte de éste y su aborto. Recordemos que los rechazos de trasplante incompatible son eventos inmunológicos de tipo humoral por anticuerpos y complemento (linfocitos B) o de tipo celular por linfocitos T, células LAK, células asesinas. Células naturalmente asesinas y macrófagos.
