REVISTA DE INMUNOALERGIA

REVISIÓN DE TEMAS

ALERGIA A FÁRMACOS 
PRIMERA PARTE

Eduardo de Zubiría Consuegra
Profesor Titular de Medicina Interna. Pontificia Universidad Javeriana.
Profesor Emérito del Hospital Universitario de la  Samaritana.
Bogotá. Colombia.

Correspondencia:
correo electrónico: ezubiria@cable.net.co

Las reacciones alérgicas y fármacos pueden ser leves o catastróficas. algunas de ellas están mediadas por mecanismos inmunológicos claramente establecidos, pero muchas se desarrollan por mecanismos aún desconocidos. algunas compromenten un sólo órgano y otras, componentes tisulares de varios órganos.

finalmente reacciones que aparentemente son alérgicas, no lo son.

una vez un individuo se ha sensibilizado inmunológicamente a un fármaco, presentará síntomas alérgicos cada vez que se exponga a este fármaco, esto sin embargo, no es absoluto.

palabras clave: alergia, fármacos, sensibilización, hipersensibilidad.

abstract

allergic reactions to drugs may be trivial or they may be catastrophic. some are mediated by well defined immunologic mechanisms, but many of them develop in ways that still remain mysterious. some involve a single organ, and others, tissue components of many organs.

Finally, what appear to be clinically typical allergic reactions may not be allergic at all.

once an individual has been immunologically sensitized to a drug, he or she becomes likely to present allergic symptoms when exposed again to that drug, this is however by no means absolut.

key words: allergy, drugs, sensitization, hypersensitivity.

Por lo extenso del tema hemos decidido dividirlo en dos partes: 1. Inmunopatogenia. 2. Las reacciones alérgicas más frecuentemente producidas por fármacos.

Definición

Las reacciones adversas a fármacos, pueden ser definidas como respuestas indeseables que ocurren a dosis  aproximadamente normales, administradas con fines terapéuticos, diagnósticos o profilácticos y que aparecen dentro  de un tiempo razonable después de la administración.

La alergia o hipersensibilidad a fármacos se refiere a una serie de síndromes clínicos en los cuales puede ser demostrada una respuesta inmunológica específica.

Historia

Las primeras reacciones se describen con el uso de la seroterapia. En 1902, con la introducción del fenobarbital, comienzan a describirse los primeros casos de reacción. En 1930 con la llegada de las sulfas  se reportan frecuentes reacciones. A mediados de la década de los 40, comienza la era de la penicilina y poco tiempo después comienzan a aparecer en la literatura los primeros reportes de reacciones alérgicas a la misma.

Epidemiología

Con el desarrollo de la quimioterapia y el enorme incremento del número de fármacos que el médico utiliza, el problema de las reacciones a éstos se está haciendo cada vez mas importante en clínica. El siguiente cuadro nos da una idea del problema:

La estadística de Hersel Jick de monitoreo de reacciones adversas a fármacos en pacientes hospitalizados muestra:

•     El promedio de pacientes recibió nueve fármacos durante la hospitalización.

•     Entre 20%-30% de pacientes presentaron reacciones adversas.

•     Para cada curso de fármacos el promedio de reacciones fue de 5%.

•     Las reacciones más comunes fueron: náusea, atontamiento, diarrea, vómito y brotes cutáneos.

•     Se presentaron reacciones severas, que pusieron en peligro la vida del paciente en 3%, las más comunes fueron: arritmias, depresión medular, depresión de SNC, sobrecarga de líquidos y hemorragia. 

•     El porcentaje de muertes en otra estadística en pacientes quirúrgicos fue de 0.01% y de 0.10% para pacientes de servicios médicos.

Un meta-análisis de estudios prospectivos ha estimado la incidencia de reacciones  adversas  severas en pacientes hospitalizados, en 6.7% y la de reacciones mortales en 0.32%. La mayoría de las reacciones no son de mecanismo alérgico (6%-10%). De todas las reacciones a fármacos el riesgo de una reacción alérgica  es  1%-3% y cerca de 5% de los adultos pueden ser alérgicos a más de dos fármacos.

Clasificación

1- Reacciones predecibles:  se presentan  en individuos normales, son dosis dependientes y están relacionadas con las acciones farmacológicas del  fármaco.

•     Toxicidad.
•     Efectos colaterales:  inmediatos y tardíos.
•     Efectos secundarios o indirectos: relacionados con la fármaco y relacionados con la enfermedad.
•     Interacciones de fármacos.

2- Reacciones impredecibles: ocurren en individuos susceptibles, son independientes de la acción farmacológica del fármaco administrado y no son dosis dependientes.

•     Intolerancia
•     Idiosincrasia
•     Alérgicas
•     Pseudoalérgicas

Reacciones predecibles

•   Toxicidad (sobredosificación): en estos casos los efectos tóxicos dependen directamente de la cantidad total del fármaco administrado. En ocasiones este problema se presenta con dosis normales en individuos que son malos metabolizadores del mismo, o que tienen anormalidad en cualquiera de los mecanismos excretores de  la misma.

•    Efectos colaterales: este término deberá quedar restringido para efectos del fármaco no separables de su acción farmacológica principal, por ejemplo la somnolencia que producen la mayoría de los antihistamínicos de primera generación. Algunos de estos efectos pueden ser tardíos: teratogenicidad por metotrexate y otros fármacos citotóxicos.

•    Efectos secundarios o indirectos: los más importantes son: alteraciones del equilibrio ecológico (superinfección): fármacos del tipo de los antibióticos, producen destrucción de la flora normal intestinal, lo que permite la proliferación de bacterias que no deben estar allí normalmente: monilias, razas más virulentas de estafilococo o de clostridium difícile. Reacción de Harish Herrxheimer, con fiebre, rash, escalofrio, adenopatía y exacerbación de las lesiones cutáneas previas. Esta reacción aparece al comienzo del tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas: sífilis, tifoidea, brucelosis, fiebre recurrente, lepra, micosis, por destrucción masiva de agentes infecciosos. Este grupo incluye igualmente el rash que se presenta en pacientes con mononucleosis cuando están recibiendo ampicilina.

•    Interacciones medicamentosas: definidas como una modificación del efecto de un fármaco, por la administración previa o concomitante de otra, por ejemplo, la terfenadina y el astemizol son metabolizadas por las oxidasas del citocromo P450 y cuando son usadas  al tiempo con fármacos que inhiben este sistema, como ketotifeno y macrólidos, se aumenta la concentración del fármaco y se produce prolongación del espacio QT en el electrocardiograma, con riesgo de aparición de arritmias cardíacas.

Reacciones impredecibles

•    Intolerancia: ciertos individuos reaccionan ante dosis normales del fármaco, con manifestaciones parecidas a las que produce el uso de las mismas en dosis elevadas. Es el caso, por ejemplo, del individuo que  con una tableta de cloroquina presenta manifestaciones de cinconismo.

•     Reacciones de idiosincracia: son reacciones genéticamente provocadas. En estos casos la administración del fármaco desenmascara un defecto enzimático del organismo, que en condiciones normales no se manifiesta. Ej: anemia hemolítica por primaquina, en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. En el momento actual se han descrito cerca de 40 fármacos que la desencadenan, los más frecuentes, sulfas, nitrofuranos y análogos de vitamina K; polineuritis después de la ingestión de isoniazida por alteraciones en el metabolismo de la vitamina B6 y anemia megaloblástica en pacientes tratados con hidantoínas, por alteración del metabolismo del ácido fólico.

•     Reacciones alérgicas.

•    Reacciones pseudoalérgicas: son reacciones inmediatas generalizadas, con liberación aguda de mediadores por mastocitos activados y de mecanismo no mediado por IgE, que son producidas por fármacos como opiáceos, vancomicina, medios de contraste radiológicos, o por alteraciones del metabolismo del ácido araquidónico: Aspirina® y AINEs.

Reacciones  alérgicas a fármacos

Son reacciones en las que existe una respuesta mediada por células o por anticuerpos. Generalmente constituyen las reacciones más severas y letales. Los parámetros que hacen sospechar este tipo de reacción son: 

•     No hay reacción en la primera administración del fármaco.
•     Están precedidas de un período de sensibilización.
•     Generalmente aparecen varios días después  del comienzo del tratamiento.
•     La reacción se produce aún con dosis muy pequeñas.
•     Hay frecuente eosinofilia tisular o sanguínea.
•     Los síntomas reaparecen al contacto con el fármaco y desaparecen al suspenderlo.
•     Usualmente coinciden con  un grupo restringido de síndromes clínicos bien conocidos y con bases inmunopatológicas  bien estudiadas.

De acuerdo con el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y el comienzo de la reacción, pueden  clasificarse así: 

1.   Inmediatas: comienzan en 0-1 hora. Los cuadros clínicos más frecuentes son: anafilaxis, hipotensión, edema laríngeo, urticaria, angioedema y asma. 

2.   Aceleradas: comienzo en 1-72 horas: urticaria, angioedema, edema laríngeo y asma.

3.   Tardías: más de 72 horas, con rash morbidiforme, nefritis intersticial, anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia, enfermedad del suero, fiebre por fármacos, síndrome de Stevens -Johnson, dermatitis exfoliativa.

Mecanismos inmunes de la alergia a fármacos

Haptenos y antígenos

Un aspecto único de los fármacos,  que contrasta con otros alergenos, es que con unas pocas excepciones (L-asparginasa, insulina, heteroantisueros y factores de coagulación), no son proteínas y son  de pequeño tamaño (< 1000 d). El sistema inmune  ha evolucionado para en forma primaria reconocer grandes proteínas, las cuales luego metabolizan en pequeños péptidos que encienden la respuesta inmune. La especificidad antigénica se deriva del reconocimiento por el sistema inmune de epitopes antigénicos únicos que se ligan a  receptores de inmunoglobulina en las células B, o a los específicos de las células T. En contraste, los fármacos son  de moléculas demasiado pequeñas  para interaccionar directamente con esos receptores y deberán ligarse covalentemente a  una substancia acarreadora de mayor tamaño, generalmente un péptido, antes de poder ser inmunogénicos y por ello se denominan haptenos, término que etimológicamente significa medio antígeno.

Muchos fármacos  tienen poca o ninguna habilidad  para formar  puentes covalentes con los componentes de los tejidos y por lo tanto no son imunogénicos. Algunos como los betalactámicos son altamente reactivos y rápidamente hacen uniones covalentes con proteínas autólogas; finalmente otros tipos de fármacos no son intrínsecamente reactivos con proteínas homólogas, sino que tienen que ser metabolizados en una forma en  que puedan ligarse a la  molécula acarreadora. Por ejemplo, la fenitoina, carbamazepina, dapsona, rifampicina son metabolizados por N-acetilación hepática o por oxidación por el citocromo P-450, hacia  sus formas inmunológicamente activas, en  estos  casos, las variaciones en las vías metabólicas, como las ratas de  acetilación,  pueden  contribuir a la suceptibilidad  individual, para el  desarrollo  de alergia a fármacos  y para la agrupación familiar de las mismas. Por ejemplo, los efectos hereditarios en la enzima que metaboliza arylaminas, pueden ser responsables  del síndrome de hipersensibilidad a la fenitoína.

La susceptibilidad hacia el  desarrollo de  alergia  a  fármacos guarda cierta analogía con lo que se observa en la alergia atópica en la que el componente familiar involucra una predisposición no específica hacia el desarrollo de reactividad IgE, hacia inhalantes. Cada individuo desarrolla, sin embargo, un patrón de reactividad IgE específica, basado en exposiciones alergénicas individuales y respuesta inmune (genes de histocompatibilidad).  Para la alergia a fármacos de tipo hapteno, el componente familiar podría involucrar vías metabólicas y de procesamiento de antígenos genéticamente  determinadas. Esto podría explicar la tendencia familiar de la hipersensibilidad a fármacos, pero los patrones individuales de los mismos no son necesariamente heredados, reflejando patrones individuales de exposición, genes de respuesta inmune y un posible papel de la infección concurrente.

Uno de los desafíos en el estudio de  la alergia a fármacos, es nuestra pobre capacidad tecnológica  para estudiar sus formas  haptenizadas. Aun cuando los puntos de contacto entre la forma antigénica completa del hapteno y los receptores  de Ig de la célula T, presumiblemente incluyen el fármaco, estos dominios ligadores de antígeno incluyen también interacciones no covalentes con la molécula acarreadora. Varias conclusiones pueden  sacarse de este concepto: 1) es imposible estudiar adecuadamente  la inmunología de la alergia a fármacos, sin disponer de la  forma actual inmunogénica, metabolizada o haptenada  de los mismos. 2)  Es importante conocer qué clase de linfocitos T están respondiendo al hapteno, el fenotipo y repertorio de citocinas de las células activadas y la localización tisular de las mismas. Teóricamente  no hay nada que limite la habilidad terapéutica del fármaco de ligarse  covalentemente a un limitado número de proteínas acarreadoras propias del individuo. 3) hay, por lo tanto, un potencial de cientos y de miles  de formas de antígenos haptenizados derivados de fármacos, que pueden  desarrollarse en cualquier tejido del organismo, cada uno con capacidad de producir  diferentes tipos de respuesta inmune.

 Así por ejemplo, una respuesta específica celular citotóxica, o inmune humoral a un fármaco que está covalentemente unido a un sustrato tisular, claramente tiene el potencial de producir  daño en el tejido por mecanismo de inocente espectador (erupciones cutáneas inducidas por fármacos o anemia hemolítica). Alternativamente, por cuanto las proteínas propias se convierten en un componente de la forma inmunogénica del fármaco completo o del complejo antigénico-hapteno, la respuesta inmune puede  desarrollarse contra  la proteína  acarreadora, conectando  los mecanismos de tolerancia hacia lo propio y conduciendo al desarrollo de enfermedades autoinmunes (ej. : anemia hemolítica anti RH) o también la habilidad de algunos fármacos (procainamida, isoniazida, hidralazina, penicilamina y quinidina)  de inducir  anticuerpos antihistona y desarrollar lupus eritematoso inducido por fármacos.

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