REVISTA ACADEMIA DE MEDICINA

de numerosas enfermedades, aunque en realidad no hay una definición clara de qué se entiende por disfunción endotelial y sobretodo no hay una forma pr/ctica de estudiarla. Así en el caso de la ateroesclerosis se ha sugerido que la oxidación y elevación de la LDL podría ser una de las causas; el aumento de los radicales libres, el hábito de fumar, la hipertensión arterial, alteraciones genéticas, elevación de la homocisteína, podrían ser otras. 

La disfunción endotelial da lugar a respuestas compensatorias como el aumento en la adhesión de los leucocitos y plaquetas al endotelio. El aumento de las actividades pro coagulantes y anticoagulantes y la formación de moléculas vaso activas como las citoquinas y los factores de crecimiento. 

La adhesión de los leucocitos monocelulares al endotelio representa la lesión más temprana de la ateroesclerosis. Observaciones en pacientes diabéticos (17) han demostrado que los monocitos de pacientes diabéticos se ligan más ávidamente a las células endoteliales.

Sin embargo, el mecanismo íntimo de esta adhesión aún no es muy claro. Se piensa que en el endotelio se formarían moléculas específicas que son responsables de la adherencia, migración y acumulación y que éstas actuarían como receptores de las integrinas presentes en los monocitos. Estas moléculas de adhesión incluyen, entre otros, a las selectinas, las osteopontinas y las LDL modificadas. 

En este punto hay que recordar que los macrófagos se derivan de los monocitos y que los macrófagos segregan una serie de sustancias que intervienen en el proceso de ateroesclerosis. Otro de los componentes sanguíneos que hay que mencionar son las plaquetas que cuando se activan liberan sus gránulos que llevan a la formación de ácido araquidónico libre que puede transformarse en el tromboxano A2 que es vasoconstrictor y agregante plaquetario. Esto último explicaría la terapia anti adhesión plaquetaria en la diabetes mellitus, como veremos a continuación. 

¿Precede la endoteliopatía a la Diabetes Tipo 2?

Se reconoce que el endotelio juega un papel importante en muchas enfermedades vasculares entre las que se incluyen la ateroesclerosis y la diabetes mellitus. En sujetos normales se ha demostrado que la administración aguda de una sobrecarga de glucosa impide la vaso dilatación (18). 

El disturbio de la función endotelial podría representar uno de los componentes de lo que denominamos resistencia a la insulina y que podría persistir aún en la ausencia de hiperglicemia como ha sido demostrado en mujeres que presentaron diabetes gestacional (19). La hipertensión arterial que se asocia comúnmente con resistencia a la insulina también está asociada con la disfunción endotelial. Las alteraciones de los lípidos también pueden alterar la función endotelial, sobre todo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas.

Antes de aceptar que la disfunción endotelial es totalmente secundaria a las anormalidades antes mencionadas hay que considerar que la disfunción endotelial podría estar intrínsecamente relacionada al síndrome de resistencia a la insulina. Podría ser que el cambio se produzca en las propiedades biofísicas de la membrana celular que podrían alterar la presentación de los receptores a la insulina. 

Nuevos factores de riesgo cardiovascular

La enfermedad cardiovascular en el diabético incluye: compromiso de las arterias coronarias, enfermedad cerebro vascular y enfermedad vascular periférica. Los factores tradicionales de riesgo, además de la diabetes, incluyen: colesterol total mayor de 240 mg/ dl. Presión arterial mayor de 140/90 mm Hg. Hábito de fumar. Historia familiar de enfermedad coronaria prematura y micro o macroalbuminuria. 

La observación clínica de que hay pacientes que no teniendo estos factores de riesgo presentan enfermedad cardiovascular llevó a pensar en otros factores que ya se han planteado como nuevos factores de riesgo cardiovascular, entre otros, los siguientes: fibrinógeno, ferritina, homocisteína. Determinados factores de la coagulación. Nuevas lipoproteínas (Lpa). La pregunta que surge inmediatamente ya que tiene implicación en el manejo de los pacientes diabéticos, tanto en el ámbito privado como en el de los sistemas de salud pública es la siguiente: ¿Cómo debe ser estudiado el paciente diabético? ¿Es necesario determinar en todos los pacientes los nuevos factores de riesgo cardiovascular? ¿Cuál es el costo-beneficio de extender este estudio a todos los pacientes diabéticos? Consideramos que por el momento no se puede dar una respuesta definitiva y que es necesario seguir concentrando los esfuerzos en mantener normales los tres clásicos factores de riesgo: la glicemia, el colesterol y sus fracciones y la presión arterial. 

El problema no resuelto de la obesidad 

A pesar de la estrecha relación que existe entre obesidad y diabetes y a pesar de los incesantes llamados a disminuir el número de personas obesas en la población general, hasta la fecha no se ha conseguido absolutamente nada, por el contrario, ha aumentado la incidencia de la obesidad. Para mencionar una sola cita bibliográfica, Bronner, en un estudio publicado en 1995 sobre prevención primaria del accidente cerebrovascular (21) comparando cifras de 1990 con las de 1995 demostró que mientras que los otros factores de riesgo como la hipertensión arterial, el hábito de fumar, los niveles de colesterol, la actividad física habían disminuido o se mantenían estables, la obesidad aumentó de 26% a 34%. Uno se pregunta: ¿por qué es tan difícil cambiar los estilos de vida? Periódicamente se crean ilusiones sobre la situación del problema de la obesidad. Así, cuando en 1995 se descubrió la leptina (22) hormona que, producida en el tejido adiposo regularía la ingestión de alimentos a nivel del hipotálamo, se pensó que al fin se había resuelto el problema de la obesidad. La ilusión duró poco, pues en 1996 Considine (23) encontró que los pacientes obesos tenían leptina en exceso, en forma similar a lo que sucede con la insulina, por lo tanto el interés se trasladó, en forma similar también a lo que sucede con la insulina, a los receptores hipotalámicos a la leptina.

Digamos, de paso, con relación a leptina que nuevos estudios han demostrado que la leptina no sólo actúa sobre el hipotálamo sino también en la periferia contribuyendo al fenómeno de la resistencia a la insulina, que la leptina no sólo se produce en el tejido adiposo, sino también en otros tejidos como el estómago y los ovarios y últimamente se ha señalado que tiene propiedades angiogénicas (24). Esto último es muy importante porque el proceso de angiogénesis es muy importante en la diabetes, sobre todo en la génesis de la retinopatía proliferativa y actualmente se hacen numerosos esfuerzos por conseguir drogas anti-angiogénicas que servirían no sólo para la retinopatía diabética sino también en el tratamiento del cáncer. 

Obesidad y diabetes: una complicada relación 

La incidencia de la obesidad en la diabetes tipo 2 varía, pero puede llegar a ser tan alta como el 90%. Sin embargo no todas las personas con diabetes tipo 2 son obesas y no todos los individuos obesos desarrollan la diabetes tipo 2. Aquí surge la primera pregunta: ¿A qué se deben estas Òexcepciones?Ó Tanto la diabetes tipo 2 como la obesidad son consideradas como desórdenes heterogéneos que obedecen a muchos factores etiológicos (25). 

Los mecanismos que relacionan la diabetes tipo 2 con la obesidad están todavía por ser claramente identificados, hay, sin embargo, una fuerte asociación entre la presencia de obesidad y el desarrollo de la diabetes tipo 2. Si definimos la obesidad como un índice de masa corporal mayor de 27,8 en los hombres y de 27,3 en mujeres, hay estudios que indican que la incidencia de diabetes es 3,8 veces más alta en los pacientes con sobrepeso. 

En numerosos países se ha demostrado el aumento en el riesgo de presentar diabetes con el aumento de peso, sobre todo cuando el aumento de peso ha sido de larga duración y se ha presentado después de los 18 años. 

Se ha observado también que una distribución central de la grasa corporal es un factor de riesgo para diabetes tipo 2, independientemente del grado de obesidad. (25) La obesidad no sólo aumenta el riesgo de desarrollar diabetes sino que complica su manejo. La presencia de obesidad exacerba las anormalidades metabólicas de la diabetes tipo 2, incluyendo la hiperglicemia, la hiperinsulinemia y la dislipidemia. Aumenta la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. 

La obesidad puede contribuir a una excesiva morbilidad y mortalidad en los diabéticos. La obesidad es un factor de riesgo para la hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular. La coexistencia de obesidad y diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de presentar estos desórdenes asociados. 

La mortalidad de individuos con diabetes cuyo peso está 20 a 30% por encima del ideal, es 2,5 a 3,3 veces mayor que en aquellos que tienen peso normal. Para aquellos con más del 40% sobre lo ideal el aumento es la mortalidad es 5,2 a 7,9 veces mayor. Los beneficios de la pérdida de peso en el control de la diabetes tipo 2 se han reconocido desde hace muchos años. 

Incluso una dieta estricta mejora el nivel de glicemia, antes de que se haya producido pérdida de peso. En más largo plazo una pérdida de peso sostenida mejora el control de la diabetes, lo que se comprueba con los niveles de hemoglobina glicosilada. 

Varios estudios han documentado la mejoría en el control metabólico, aun con moderadas pérdidas de peso. Sin embargo, no todos los pacientes muestran una mejoría en el control metabólico con la pérdida de peso. Estos pacientes pueden estar en un estado avanzado de deficiencia de insulina. 

La pérdida de peso mejora la resistencia a la insulina que es característica tanto de la obesidad como de la diabetes Tipo 2. Los mecanismos precisos de esta mejoría no han sido todavía definidos. 

La pérdida de peso disminuye los niveles de insulina en ayunas. Sobre la secreción de insulina los resultados varían. La pérdida de peso no sólo mejora el control de la glicemia sino también mejora los desórdenes coexistentes como la dislipidemia y la hipertensión. La mayoría de los diabéticos tipo 2 exhiben una dislipidemia mixta con triglicéridos elevados y disminución de los niveles de HDL. Las dos anormalidades aumentan el riesgo de enfermedad coronaria. 

Se reducen también los niveles de LDL y a través de la reducción en triglicéridos promueven la reducción de las llamadas partículas pequeñas y densas de LDL que son altamente aterogénicas. La coexistencia de hipertensión acelera la progresión de las complicaciones micro y macro vasculares en la diabetes. La asociación de las dos entidades multiplica los riesgos. 

Numerosos estudios han documentado el hecho de que la pérdida de peso mejora tanto la presión diastólica como la presión sistólica. (26) La distribución del tejido adiposo, en la parte superior del cuerpo, lo que es frecuente en los diabéticos aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de mortalidad, independientemente del grado de obesidad. La relación cintura-cadera disminuye con el tratamiento lo que disminuye la resistencia a la insulina y mejora el perfil de lípidos.

Hay pocos estudios confiables sobre la relación entre pérdida de peso y mortalidad. Se ha observado que la mortalidad en diabéticos es mayor en la población general. Con la pérdida de peso el nivel de mortalidad vuelve a las cifras existentes en la población general.

Nuevos conceptos sobre ateroesclerosis

Tradicionalmente se ha considerado que la ateroesclerosis es un simple proceso de acumulación de lípidos en la pared arterial. El hecho de que los niveles de colesterol elevado y sobre todo del LDL fueran considerados como los principales factores de riesgo, mantuvo esta creencia. Ahora la situación está cambiando.

En primer lugar, el hecho de que la lesión más temprana de la ateroesclerosis, la estría grasa, pueda estar presente en infantes y niños (26) lleva a pensar que la ateroesclerosis es un proceso que se inicia muy temprano en la vida y que se agravaría debido a otros factores aparte de los lípidos. 

Se ha mencionado la presencia de gérmenes, como la Clamydia pneumoniae en las placas ateroescleróticas. Otros estudios han sugerido que el Helicobacter pylori podría estar también implicado.

Estos hallazgos han dado lugar a estudios clínicos sobre el uso de antibióticos en pacientes con ateroesclerosis para observar los resultados a largo plazo. Recientemente se ha propuesto (27) que la ateroesclerosis es una enfermedad netamente inflamatoria.

Una serie de agentes como las citoquinas (factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1 y factor de crecimiento transformador beta), enzimas proteolíticas (metaloproteinasas) y factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento similar a la insulina I) pueden jugar un papel crítico en la producción de las lesiones en la ateroesclerosis. 

Se calcula que sólo en el 50% de los casos es la hipercolesterolemia importante y que por tanto, si podemos modificar los componentes inflamatorios de la lesión, podría obtenerse beneficios a largo plazo como el infarto del miocardio y la hemorragia cerebral. 

Dado que el proceso de la ateroesclerosis es tan frecuente en el diabético, todo lo que contribuya a su manejo es de importancia para el futuro de los pacientes.