aRTÍCULOS CIENTÍFICOS
_________________________________________________

Panorámica actual de la diabetes mellitus
Académico
Rolando Calderón Velasco
Diabetólogo peruano. Trabajo presentado para su ingreso como 
Miembro Correspondiente Extranjero a la Academia Nacional de Medicina, 
el 4 de marzo de 1999.

Los avances en el conocimiento de la fisiopatología y etiopatogenia de la diabetes mellitus y sus complicaciones han traído como consecuencia un aumento impresionante de la literatura médica sobre el particular. Estamos en una etapa de la medicina en que el estudio de cada enfermedad se convierte en un libro, lo que trae por consecuencia que al médico general le sea imposible manejar tan vasta información.

Por ello, es necesario periódicamente revisar los avances que se hacen en la investigación para definir cuales de ellos serán de aplicación en la práctica diaria en el futuro. Muchas veces la literatura médica es tan controversial que es necesario recurrir a los llamados meta-análisis, es decir, reunir estudios y examinar miles de casos que permitan llegar a una conclusión. Sin embargo hay que recordar que la medicina siempre es individual y que por ejemplo una reacción secundaria a un medicamento, con una bajísima incidencia, puede ser que, precisamente se presente en el paciente que estamos atendiendo. 

  

En la diabetes m ellitus se ha realizado también una transición epidemiológica. Al prolongarse el tiempo medio de vida, los pacientes tienen mayor oportunidad de presentar las llamadas complicaciones: nefropatía, retinopatía, neuropatía, vasculopatía. La desventaja para el paciente y para los sistemas de salud, sean estos ñltimos pñblicos o privados, es que estas complicaciones son incapacitantes. Así, la segunda causa de ceguera en el mundo es la diabetes mellitus, los servicios de diálisis atienden casi en el 50% a pacientes diabéticos, las amputaciones de miembros son tres o cuatro veces más frecuentes en pacientes diabéticos. 

Sin contar condiciones incapacitantes derivadas de la enfermedad cardiovascular, como el accidente cerebro vascular con sus secuelas o el infarto del miocardio con las limitaciones que deja.

Para este artículo hemos tenido que seleccionar sólo algunos de los aspectos más sobresalientes en la amplia gama de posibilidades a tratar. 

Homenaje a Banting y Best 
Cuando se escriba la historia del siglo XX no va a poder dejarse de mencionar el año 1921, el año del descubrimiento de la insulina, que ha salvado tantas vidas y rendir homenaje a Frederick Banting y Charles  Best, sus descubridores.

Diabetes Mellitus: la epidemia que nos espera

La prevalencia de la diabetes en adultos en el mundo se estimó que era del 4% en 1995 y que subiría al 5,4 en el año 2025. El nñmero de adultos con diabetes en el mundo subirá de 135 millones en 1995 a 300 millones en el 2025. 

La mayor parte de este aumento se producirá en los países en desarrollo. Habrá un aumento del 42%, de 51 a 72 millones en los países desarrollados y un aumento del 170% de 84 a 228 millones en los países en desarrollo. Así en el año 2025 más del 75% de los diabéticos residirán en los países en desarrollo, la mayor parte de diabéticos estará en el rango de 45 a 64 años de edad, mientras que en los países desarrollados la mayor parte de los diabéticos serán mayores de 65 años. Hay más mujeres que hombres con diabetes y en el futuro los pacientes diabéticos se concentrarán en las áreas urbanas. (1) 

Nuevos criterios para el diagnóstico de la Diabetes Mellitus

Tradicionalmente se aceptó que para formular el diagnóstico de diabetes mellitus la cifra de glicemia en ayunas tenía que ser mayor a 140 mg/dl. Recientemente, el reporte del Comité de Expertos sobre la Clasificación y Diagnóstico de la diabetes mellitus de la Asociación Americana de Diabetes (2), basándose en estudios epidemiológicos ha rebajado esa cifra y propone que el tope para glicemia en ayunas sea de 126 mg/dl. La primera conclusión es que, con esta modificación, aumentará súbitamente el número de diabéticos en el mundo. Sólo en Estados Unidos se calcula que aumentaría en dos millones y medio el número de diabéticos.

¿Qué implicación tiene esta modificación? Una muy importante, como todo diagnóstico basado en un análisis de laboratorio, hay que tener la garantía de que los resultados del análisis realmente reflejen la cifra de glicemia. Porque si no es así, estaríamos catalogando como diabéticos a personas que no lo son y a la inversa estaríamos catalogando como sanos a personas diabéticas. Por lo tanto es imprescindible un estricto control de los laboratorios tanto privados como de los servicios públicos.

Otro aspecto práctico son los criterios que van a aplicar las compañías de seguros para considerar como ¿diabéticos? a los solicitantes de pólizas y, dado el diagnóstico, aplicar los recargos correspondientes.

Sin embargo, esta cifra de 126 no define totalmente la situación, ya que el mismo comité ha creado una categoría denominada ¿glicemia en ayunas alterada?, para aquellos pacientes con glicemias en ayunas entre 110 y 125 mg/dl y sólo considera como normales a aquellos con glicemias menores a 110 mg/dl.

Estas observaciones permiten afirmar que el diagnóstico de diabetes mellitus, basado en la glicemia en ayunas todavía no está definido y habrá que esperar la experiencia de la aplicación en grandes poblaciones de estos nuevos criterios. 

¿Hay un nivel glicemia que se constituye en riesgo de mortalidad?

Hay acuerdo universal que la diabetes mellitus se asocia con un marcado aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. La mayoría de los estudios han demostrado elevados niveles de los factores convencionales de riesgo. Por lo tanto se ha especulado que hay un factor intrínseco, propio de la diabetes mellitus, quizá la hiperglicemia en sí misma, que es responsable por el aumento del riesgo cardiovascular. 

Se ha ido más allá y se piensa que la concentración de glucosa puede ser un factor de riesgo a cualquier nivel incluyendo la euglicemia. Este efecto nocivo de la glicemia podría darse a través de mecanismos como la glicosilación de las proteínas, incluyendo las lipoproteínas.

El estudio del Balkau y col. (3) que estudió la mortalidad en hombres de edad mediana, que no tenían diabetes al momento de iniciar la observación y que fueron seguidos por 20 años demostró que niveles normales elevados de glucosa (percentil 97,5) estaban asociados con mayor mortalidad por enfermedad coronaria. ó sea, aquellos que estaban ¿cerca? a ser diabéticos ya están en riesgo de ver aumentada la mortalidad por enfermedad cardiovascular.

 

¿Es la etiopatogenia de la microangiopatia y de la macroangiopatia la misma?

Estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado y han establecido firmemente que la hiperglicemia está relacionada a las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). El estudio denominado DCCT (Diabetes Control and Complications Trial (4) demostró que el tratamiento intensivo con insulina, en pacientes tipo 1, puede prolongar el tiempo de aparición de las complicaciones y disminuir la progresión de la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía y el estudio de Okubo (5) demostró que pacientes con diabetes tipo 2 pueden también beneficiarse con el tratamiento intensivo de la diabetes.

A diferencia de la clara relación con la microangiopatía la relación con la macroangiopatía, fundamentalmente con la enfermedad coronaria no es tan clara.

La pregunta específica es: ¿está la hiperglicemia asociada en forma causal con la enfermedad coronaria o es meramente un marcador para un conjunto de factores genéticos y del medio ambiente y del comportamiento que en conjunto constituyen factores de riesgo que quizá causen ambas enfermedades: la diabetes y la enfermedad coronaria?

Uno de los problemas principales es que siempre coexisten los clásicos factores de riesgo: hipercolesterolemia, hipertensión arterial y el hábito de fumar, por lo que es difícil establecer el peso de cada uno. En el estudio de Framingham con un seguimiento de 16 años el aumento de la incidencia de la enfermedad coronaria se observó solamente en personas con niveles de glucosa superiores a los 120 mgádl. En forma similar, el estudio de Whitehall el exceso de riesgo para enfermedad coronaria estaba en los niveles superiores de glicemia (6). Los estudios en pacientes diabéticos han demostrado que cuanto más alto es el nivel de glicemia mayor es el riesgo de enfermedad cardiovascular.

El estudio DCCT 

Las complicaciones a largo plazo en los pacientes dependientes de la insulina incluyen la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y la enfermedad cardiovascular. El estudio ¿Diabetes Control and Complications Trial? fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, diseñado para comparar tratamiento intensivo con el tratamiento convencional de la diabetes sobre el desarrollo y progreso de las complicaciones. (4) 

El tratamiento intensivo fue diseñado para alcanzar niveles de glicemia lo más cerca de lo normal, con aplicación de tres o más inyecciones diarias de insulina o tratamiento con una bomba de infusión de insulina. El tratamiento convencional consistía de una a dos inyecciones diarias de insulina.

El objetivo era contestar a dos preguntas: ¿podrá la terapia intensiva prevenir el desarrollo de la retinopatía diabética en pacientes sin retinopatía (prevención primaria) y la segunda pregunta era, si la terapia intensiva afectaría el progreso de la retinopatía temprana (intervención secundaria).

Se estudiaron también los efectos sobre la función renal, las complicaciones neurológicas, cardiovasculares, y neuropsicológicas y los efectos adversos de los dos tratamientos. Un total de 1441pacientes con diabetes mellitus insulino-dependientes fueron estudiados 726 sin retinopatía y 715 con retinopatía moderada. 

En el grupo de prevención primaria la terapia intensiva redujo el desarrollo de la retinopatía en el  76%; en el grupo de intervención secundaria se disminuyó la progresión de la retinopatía en el 54% y redujo el desarrollo de la retinopatía proliferativa en 47%. La microalbuminuria se redujo en 39% y la macroalbuminuria (excreción urinaria de albúmina mayor a 300 mg en 24 horas) en 54%. La neuropatía clínica se redujo en un 60%. 

Los efectos adversos en el grupo de terapia intensiva fueron un aumento, de dos a tres veces, de la hipoglicemia severa. Es verdad que el tratamiento denominado intensivo es difícil de llevar a la práctica diaria, sobre todo por su elevado costo, pero la deducción es que el mejor control de la glicemia disminuye la incidencia y progresión de las complicaciones. (5,6) Debido a la edad de los pacientes (de 20 a 34 años) no fue posible evaluar los efectos sobre las complicaciones cardiovasculares.

Es digno de anotar que el buen control de la enfermedad tiene gran efecto sobre la microangiopatía (retinopatía, nefropatía y neuropatía) más no así sobre las complicaciones cardiovasculares que responden a otros factores de la hiperglicemia. 

ESTRICTO CONTROL DE LA GLICEMIA EN LA DIABETES TIPO 2. 
Implicaciones del estudio prospectivo
de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS) (7)

La diabetes es un desorden metabólico caracterizado, primariamente, por niveles elevados de glucosa en la sangre y por complicaciones microvasculares y cardiovasculares que aumentan substancialmente la morbilidad y mortalidad asociada con la enfermedad y reducen la calidad de vida.

 

La diabetes tipo 1 se caracteriza por una total dependencia de la insulina para sobrevivir. La diabetes tipo 2 se caracteriza por deficiencia de insulina o resistencia a la insulina. 

Desde los primeros aÑos de este siglo se postuló la asociación entre las complicaciones de la diabetes y los niveles elevados de glucosa. En las ñltimas décadas, la experimentación en animales y la observación en humanos y ensayos clínicos han relacionado la hiperglicemia con las complicaciones de la diabetes. Algunos de estos estudios han demostrado que el tratamiento que disminuye los niveles de glucosa reduce los riesgos de la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía.

Son notables los resultados de la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (4) Este estudio demostró inequívocamente, en la diabetes tipo 1, que bajando el nivel de glicemia postergaba el comienzo y disminuía la progresión de complicaciones micro vasculares. La reducciones del riesgo variaron entre 35% a 75%. También se observó reducción en los eventos cardiovasculares pero sin significado estadístico. 

Muchas observaciones han sugerido la correlación entre el control de la glicemia y las complicaciones de la diabetes en la diabetes tipo 2. El último ha sido el de Ohkubo (5). Este estudio, en 110 japoneses delgados, demostró que mñltiples inyecciones de insulina las cuales dieron por resultado un mejor control de la glicemia, segñn los valores de hemoglobina glicosilada (HbAlc 1 7,1%) comparado con el tratamiento convencional (HblAc 9,4%) reducían significativamente las complicaciones micro vasculares de la diabetes. 

Tenemos ahora los resultados del más grande y más largo estudio en pacientes tipo 2: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).

El estudio reclutó 5102 pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados. Los pacientes fueron seguidos por un promedio de 10 años, para determinar: a) si el uso intensivo de la terapia farmacológica, para disminuir los niveles de glucosa, diese por resultado una reducción de las complicaciones micro vasculares y cardiovasculares y b) si el uso de diferentes drogas:  sulfonilñreas, metformina, insulina, tenían ventajas o desventajas terapéuticas. Además, los pacientes que eran hipertensos fueron aleatorizados en dos grupos, control estricto o menos estricto de la presión arterial, para observar si el uso de un inhibidor de la ECA (captopril) o un beta bloqueador (atenolol) ofrecían ventajas o desventajas terapéuticas.

Un sumario de los resultados y conclusiones del estudio podría ser el siguiente: La retinopatía, nefropatía y posiblemente la neuropatía se benefician de la reducción de los niveles de glicemia con terapia intensiva para alcanzar una medida de Hb A1c de 7,0% comparada con terapia convencional con una media de Hb A1c de 7,9%. Las complicaciones micro vasculares se redujeron en 25%. 

Por cada punto de reducción de la Hb A1c hubo una reducción del 35% en el riesgo de complicaciones. No se observó efecto significativo sobre las complicaciones cardiovasculares. Una reducción del 16%, que no es estadísticamente significativa en el riesgo de infarto del miocardio (fatal y no fatal) y muerte súbita pudo observarse. La incidencia de eventos hipoglicémicos fue de 2,3% de pacientes por año, en los que recibían insulina. 

El estudio demostró que reduciendo la presión arterial a una media de 144/82 redujo la hemorragia cerebral, las muertes relacionadas a la diabetes, la insuficiencia cardiaca, las complicaciones micro vasculares y la pérdida de la visión. 

Hiperinsulinismo como factor de riesgo cardiovascular

La posibilidad de que pudiera haber defectos en la sensibilidad a la insulina en diferentes tejidos en los pacientes diabéticos fue planteada hace muchos años por Himsworth (8). Recién en los años sesenta cuando se contó con el radioinmunoanálisis para la determinación de insulina y gracias a los trabajos de Berson y Yalow (9) pudo probarse que en los diabéticos adultos y sobre todo en los obesos había un exceso de insulina en el plasma lo que demostraba que había un defecto periférico, es decir, de los tejidos en la diabetes mellitus y se creó el término de resistencia a la insulina para clasificar a este estadio en la diabetes.

Posteriormente, debido a los estudios de Reaven (10), se creó el concepto de síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, que es una constelación de hallazgos clínicos y de laboratorio que incluyen: intolerancia a la glucosa, obesidad central, dislipidemia (aumento de los triglicéridos, disminución de las HDL, aumento de las LDL pequeÑas y densas) hipertensión arterial, aumento de los factores protrombóticos y antifibrinolíticos y propensión a la enfermedad ateroesclerótica en los vasos sanguíneos.

 

Hay otras condiciones en las cuales también se presenta resistencia a la insulina como son los ovarios poliquísticos, el embarazo, y la terapia con glucocorticoides. La respuesta a la insulina hasido medida por diferentes métodos, tratando de cuantificar la resistencia a la misma. Lamentablemente no hay una expresión numérica que pueda ser útil a los clínicos para definir el término de resistencia a la insulina. 

Hay muchos mecanismos para explicar la resistencia a la insulina. Por razones de espacio no podemos entrar en detalles, lo que si está claro después del Consenso sobre Resistencia a la Insulina (11) es que una medida aislada del nivel de insulina en ayunas no debe ser usada rutinariamente como medida de riesgo cardiovascular. 

La pregunta de fondo y la que interesa realmente a los clínicos es: ¿realmente la hiperinsulinemia es un factor de riesgo cardiovascular? La respuesta es conflictiva. Hay opiniones a favor (12) y otras en contra (13).

En todo caso queda claro que la reducción de peso que mejora la resistencia a la insulina es mandatoria en el tratamiento de la diabetes mellitus. Para hacer más confusa la situación se ha reportado (14) que tanto el hiperinsulinismo como el hipoinsulinismo son factores de riesgo para enfermedad coronaria.

¿Qué papel juega la membrana celular en la resistencia a la insulina? Varias funciones celulares que pueden estar comprometidas en la acción de la insulina, son moduladas por las propiedadesfísicas  de la membrana celular, por lo tanto la resistencia a la insulina podría estar determinada por cambios en las propiedades de la membrana celular (15). Hay que recordar que las membranas celulares están compuestas por una doble capa de lípidos y estudios experimentales han demostrado que alterando la cantidad de ácidos grasos y fosfolípidos altera las propiedades de unión de los receptores a la insulina y además la actividad de las kinasas. 

La observación (16) durante un periodo de diez años de que el riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de la insulina se relaciona con el contenido inicial de ácidos grasos en los esteres del colesterol indica que las alteraciones de los ácidos grasos preceden a la diabetes.

Otra posibilidad es que el aumento de los triglicéridos en plasma que es una de las características de las dislipidemia de la diabetes mellitus provoque aumento en la incorporación de triglicéridos a la membrana con la correspondiente alteración de sus propiedades. 

Disfunción endotelial en la Diabetes Mellitus 

El término Disfunción Endotelial se utiliza cada vez más en medicina para explicar la etiopatogenia

 Haga su consulta por tema