EN PACIENTES CON ABORTO RECURRENTE ESPONTÁNEO,
ALOIMMUNIZADAS PARA SU PRIMERA GESTACIÓN
MEDICINA REPRODUCTIVA
| INMUNOLOGÍA |
RESULTADOS
DE UNA SEGUNDA GESTACIÓN
EN PACIENTES CON ABORTO RECURRENTE ESPONTÁNEO,
ALOIMMUNIZADAS PARA SU PRIMERA GESTACIÓN
RESUMEN - ABSTRACT - INTRODUCCION - MATERIALES Y METODO - CRITERIOS
DE INCLUSION - CRITERISO DE
EXCLUSION
Castañeda Adriana, 1 Cadavid Angela P, 2 Peña Ruth Beatriz, 4 Sánchez Fabio, 3 Ossa Jorge. 2
Programa de Reproducción - Grupo BIOGÉNESIS, Universidad de Antioquia, AA 1226 Medellín. Cadavida@catios.udea.edu.co
Correspondencia: Angela,
Laboratorio Genética y Reproducción, Facultad de Medicina,
Universidad de Antioquia.
Carrera 51D #62-29, Medellín-Colombia.
Palabras claves: Aborto recurrente espontáneo, inmunoterapia con linfocitos, segunda gestación.
En la literatura universal existe muy poca información acerca del efecto de la inmunoterapia con linfocitos (Itx) para un segundo embarazo, en pacientes con aborto recurrente espontáneo (ARE) que ya han sido sometidas a este tratamiento para su primera gestación.
Se presenta un estudio clínico, no aleatorizado, de 44 pacientes con historia de ARE que fueron tratadas en un primer embarazo con Itx y terminaron una segunda gestación, con o sin Itx, por libre decisión.
Un 50% de los pacientes decidieron recibir
Itx en la segunda gestación, y las otras decidieron no
recibirla. No se encontró diferencia significativa en el
resultado gestacional de los grupos: 77.2% de éxito en las
inmunizadas versus 81.8% en las no inmunizadas. Al relacionar los
resultados con el éxito o fracaso de la primera gestación y,
con la presencia o ausencia de autoinmunidad, se observaron
algunas tendencias interesantes con las cuales hemos elaborado un
protocolo preliminar para el manejo de nuestras pacientes. 
Information about the effect of lymphocyte immunotherapy (LI) for a second pregnancy in patients with recurent spontaneous abortion (RSA) treated in their first gestation with LI, es scarce.
This report presents the results of a non-randomized clinical trial of 44 patients with a history of RSA that received LI in the first pregnancy and finished a second gestation, with or without LI, by their own decision.
Fifty percent of the patients received LI and the others did not. There was no significant difference in the gestational outcome in these groups: 77.2% success in immunized group versus 81.8% in the non-immunized one. When the results were related to failure or success in the first pregnancy and the presence or absence of autoimmunity, some interesting trends were observed. These trends were used for the desing of a preliminary protocol for the management of our patients.
Key Words: Recurrent Spontaneous Abortion, lymphocyte
immunotherapy, second gestation.
El aborto recurrente espontáneo (are) es la pérdida de dos o más productos de la gestación. Esta alteración afecta aproximadamente a un 2 - 3% de las parejas en edad reproductiva y se han reconocido deferentes causas asociadas, tales como: alteraciones endocrinas, anatómicas, cromosómicas, metabólicas, autoinmunes y aloinmunes (1) Sin embargo, aún persiste un 60% de casos sin causa conocida (2).
El ARE, de causa autoinmune, se ha definido por la presencia de anticuerpos contra fostolípidos cargas negativamente (3, 4); en este caso se han recomendado diferentes esquemas terapéuticos entre los que se incluyen aspirina, heparina, prednisona e inmunoglobulina intravesona (5-8). La llamada etiología aloinmune del ARE se explica por una respuesta inmune materna anormal hacia el aloinjerto fetal (9, 10). Se acepta que la madre debe reconocer los antígenos paternos expresados por el feto y producir una respuesta que, no sólo no es nociva sino que, es necesaria para el desarrollo de la unidad fetoplacentaria. En algunas circunstancias, no bien esclarecidas todavía, esta respuesta o su regulación, son inadecuadas lo que conduciría a la pérdida del producto de la concepción. (9-11).
Uno de los tratamientos más utilizados para la alteración aloinmune es la inmunoterapia con linfocitos paternos y/o de un donante (Itx) (12). Esta terapia es controvertida, pero ha demostrado utilidad en el manejo del ARE (13). En el contexto mundial, se atribuye un efecto neto a la inmunoterapia entre un 10 y un 16% (12) y en nuestra casuística, el efecto neto está alrededor del 20% (14).
En el Programa de Reproducción de la Universidad de Antioquia, los resultados consolidados de ocho años, son los siguientes: se han atendido 1297 parejas con historias de dos ó más abortos a repetición; a 662 se les han practicado los estudios de alto y autoinmunidad, y al resto, sólo los de autoinmunidad. A 467 (70.5%) se les ha diagnosticado el problema aloinmune y se les ha recomendado inmunoterapia con linfocitos. Hasta la fecha, junio de 1999, han recibido el esquema completo de inmunizaciones 338 pacientes; 209 de ellas han terminado un primer embarazo después de la terapia, con los siguientes resultados: 152 (72.7%) con hijo vivo y 57 con una nueva pérdida (p<0.01). De las 129 pacientes que no han recibido la Itx, 43 han terminado su embarazo, así: 16 (37.2%) con hijo vivo y 27 con pérdida (p<0.05). El éxito gestacional fue mayor, pero no significativo, en las pacientes autoinmune positivas, tanto inmunizadas como no inmunizadas.
En la literatura existe muy poca
información acerca de la duración del efecto de la Itx y,
respectivamente, sobre si los pacientes requieren una repetición
del tratamiento para su segundo embarazo (15, 16). Este es un
motivo de consulta que se está haciendo cada día más frecuente
y, ante la falta de una mejor información, hasta el presente,
hemos dejado la decisión a la pareja. En este trabajo se hace un
análisis retrospectivo de los resultados de segundos embarazos
en un grupo de parejas agrupadas según su decisión de recibir o
no recibir la ITx, para su segunda gestación.
MATERIALES Y MÉTODO
Diseño del estudio: Es un estudio clínico, no aleatorizado, de pacientes con historia de aborto recurrente espontáneo (ARE) que fueron tratadas en un primer embarazo con Itx y tuvieron una segunda gestación, con o sin Itx, por libre decisión.
Población de referencia: Pacientes con ARE remitidas a nuestro servicio a quienes se les diligenció una historia clínica y se realizó el diagnóstico de aloinmunidad y de autoinmunidad por las técnicas descritas más adelante. Según el diagnóstico, las pacientes recibieron asesoría para decidir sobre una terapia de acuerdo a los protocolos establecidos en el grupo, así: para la alteración aloinmune se recomendó la Itx y para la alteración autoinmune, se le prescribió el tratamiento con aspirina y/o heparina. Algunas de las pacientes no recibieron la Itx, por decisión propia, o porque se embarazaron durante el diagnóstico, o porque ingresaron a otros protocolos de terapia del grupo (17). Las pacientes fueron manejadas por su respectivo ginecólogo a quien se informó del diagnóstico y la terapia indicada. La mayoría de las pacientes, en todos los grupos, recibieron otras terapias adicionales como aspirina, heparina o progesterona.
Estudio de aloinmunidad: Se determinó la presencia o ausencia de factores bloqueadores del cultivo mixto de linfocitos (FBs-CML), en el suero de las pacientes, por la técnica descrita por Beer y Cols (9) y la adaptada por nuestro grupo (18). Brevemente, los linfocitos de la paciente (respondedores) se cultivaron con linfocitos del esposo previamente tratados con mitomicina-C (estimuladores), en presencia de 20% de una mezcla de suero humano o de suero de la paciente, inactivados. Se estableció el porcentaje de supresión teniendo en cuenta el índice de proliferación con el suero de la paciente y con la mezcla de suero humano. Si la supresión es menor del 30% se considera como ausencia de FBs-CML y, consecuentemente, se diagnostica alteración aloinmune positiva.
Estudio de autoinmunidad: Se determinaron anticuerpos IgC e IgM contra seis fosfolípidos cargados negativamente: cardiolipina, fosfatidilglicerol, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fostatidilinositol, fosfatidiletanolamina, y ácido fosfatídico, por el método de ELISA descrito por Kwak y cols (19). La presencia de por lo menos un isotipo de anticuerpo contra un fosfolípido es suficiente para el diagnóstico de autoinmunidad positiva.
Inmunizaciones con linfocitos (Itx): Se obtuvieron células mononucleares a partir de 60 ml de sangre periférica del esposo y/o de un donante. Las células se llevaron tres veces con solución salina y se resuspendieron en 1 ml de la misma solución. Esta suspención, conteniendo 50 - 100 millones de células, se inyectó subcutáneamente en tres sitios del antebrazo.
El esquema consistió de dos inmunizaciones antes del embarazo, con intervalo de 6 - 8 semanas, y 1 - 2 refuerzos a intervalos de 6 semanas, hasta la semana 20 de la gestación. A los donantes de sangre (esposo o tercero), se les hicieron previamente las pruebas para VDRL, anticuerpos contra HIV y hepatitis C y el antígeno superficial de la hepatitis B. La pareja recibió información detallada del procedimiento y firmaron un consentimiento antes de las inmunizaciones.
Para la ITx en la segunda gestación, la mayoría de los pacientes consultaron cuando ya habían iniciado el embarazo; por lo tanto el esquema de inmunizaciones sólo incluyó las inmunizaciones (entre una y tres) durante la gestación. A las pocas pacientes que consultaron antes de embarazarse, y decidieron recibir la Itx, se les administró una segunda serie de inoculaciones con el esquema descrito para la primera inmunización.
Terapia anti-autoinmune: Se recomendó 100 mg/día de ácido acetíl salicílico desde el día del ciclo hasta la semana 36 de la gestación. Como opcional, se sugirió el uso de heparina 5.000 UI s.c. cada 12 horas desde el día + 1 postovulación hasta la semana 34 de la gestación.
Otras terapias: En general las pacientes
recibieron otras terapias recomendadas por el ginecólogo,
principalmente progesterona.
CRITERIOS DE INCLUSION
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
Análisis: Se comparó el resultado gestacional, en términos de hijo vivo (a término o prematuro vivo) o pérdida (aborto hasta la semana 20). Se aplicó de cuadrado para comparar el porcentaje de éxito getacional en los diferentes grupos.
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