REVISTA DE INFERTILIDAD 

 

PRODUCTO DE GENES DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Y SUS FUNCIONES EN LA RESPUESTA INMUNE

ALOANTICUERPOS

La producción de aloanticuerpos ha sido documentada. En embarazos normales, complejos de antígenos paternos-anticuerpos maternos antipaternos y anticuerpos antipaternos pueden ser detectados muy temprano en el embarazo 106. La respuesta materna aloinmune está dirigida contra algunos, más no a todos los antígenos HLA del feto, y estos aloanticuerpos parecen ser modulados por antígenos HLA solubres y anticuerpos anti-idiotipo.

El papel de estos anticuerpos es aún debatido. Hay evidencias que parejas compatibles fallan en producir aloanticuerpos y sufren de pérdida recurrente del embarazo 10. La inmunización de estas mujeres con linfocitos T y B paternos resulta en al restauración de la competencia reproductiva y el subsecuente éxito del embarazo.

El primer anticuerpo reconocible está dirigido contra antígenos de CII y se identifica por citometría de flujo 46, posteriormente, anticuerpos anti CI citotóxicos y no citotóxicos son producidos en casi todas las mujeres. No existe una buena documentación sobre los antígenos que participan, sin embargo, al antígeno HLA G CI ha sido el más estudiado. Se ha especulado que los antígenos HLA CII que estimulan aloanticuerpos antiHLA CII, son principalmente células dendríticas en la placenta y el trofoblasto que se ubica en el lecho capilar del pulmón durante el embarazo 10, 21.

El meta-análisis a la linfoterapia muestra un 10% de efecto terapéutico positivo sobre mujeres con placebo. 35 Hay mujeres que evocan respuestas autoinmunes a fosfolípidos y antígenos del DNA, o mujeres con activación de células NK en las cuales la linfoterapia es menos efectiva.

No hay evidencia que la formación de anticuerpos antiHLA evocados por el embarazo normal o por la linfoterapia genere alguna inunopatología en la madre y el niño a menos que estén dirigidos contra antígenos HLA CI o II en las plaquetas, lo que es muy esporádico.

Se ha especulado que la producción de anticuerpos antiHLA es un indicador de respuestas TH-2 a antígenos paternos. La ausencia de estos anticuerpos se asocia con respuestas TH-1 que retarda el desarrollo y destruye las células placentarias. Restaurar el balance TH-1/TH-2 devuelve la competencia reproductiva. 81.

Análisis del DNA en mujeres con pérdida recurrente del embarazo, revelan un déficit de niños nacidos con HLA DQ A1 compatibles 101. Esto sugiere que respuestas inmunes a antígenos paternos o falta de éstos contribuyen al mantenimiento de polimorfismos de histocompatibilidad en humanos 4. A su vez embriones DQ alpha incompatible podría ser un mecanismo para prevenir la inducción de enfermedades autoinmunes durante el embarazo. 98.

R80K, es una cadena de péptido simple en el trofoblasto también detectada en linfocitos B y monocitos, sirve como blanco para el anticuerpo Ig G eluido de la placenta. Esta proteína ha sido reportada como molécula blanco para la actividad e las células NK en la placenta. R80K debe ser cubierta con un anticuepo para prevenir el ataque de células NK al trofoblasto.

Ninguna área en medicina ha generado más controversia que las respuestas aloinmunes discutidas en esta sección.

Se ha descrito las siguientes funciones de los anticuerpos antipaternos:

  1. Supresión de inmunidad celular y reactividad en cultivo mixto de linfocitos específica paterna 9.
  2. Supresión de citotoxicidad de células NK.
  3. Inmunotropismo del crecimiento y desarrollo del trofoblasto por la producción de GM - CSF y CSF-1. 118.
  4. Reducción de la sintomatología autoinmune en pacientes con artritis reumatoidea y linfoterapia y desarrollo de anticuerpo antilinfocitos paterno. 114.
  5. Sueros de pacientes HIV + contienen anticuerpos que reaccionan cruzadamente con el peptido de origen HIV- 1 y con el peptido de HLA CII. Luego hay resistencias a la infección por HIV de las células T expuestas al anticuerpo antiHLA. 104, 90.
  6. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra la cubierta HIV-1 y proteína GAG reaccionan con trofoblasto humano velloso normal.
  7. Aumenta la tolerancia del feto a antígenos maternos cuando se compara con aloingertos renales paternos.

 

EXPRESION DEL HLA G

HLA G mRNA es identificado en todo el trofoblasto extravelloso incluyendo las columnas del citotrofoblasto, trofoblasto intersticial, endovascular y célular gigantes del lecho placentario. Además las células del citotrofoblasto velloso y mesenquinal también contienen transcriptasa HLA G. En cambio el sincitiotrofoblasto velloso en siempre negativo. 29, 100.

Este gen plimórfico de CI tiene desequilibrio de unión con alelos HLA A. El amnion y las células fetales del hígado contienen transcriptasa para HLA G. También en linfocitos periféricos adultos e igualmente en poblaciones de células T y B. 56, 57.

Las células del trofoblasto invasor expresan beta-2 microglobulina en asociación con HLA G y C (Cadena pesadas). Estas cadenas pesadas CI también presentes como moléculas aisladas 62, 77.

Las células del corion exclusivamente expresan HLA G (ni A, B o C). Esta expresión diferencial de genes CI clásicos y no clásicos sugiere una regulación específica tisular. Un elemento regulador negativo (NRE) es identificado en líneas de células embrionarias de carcinoma en murinos y marcadamente inhibe la expresión de genes CI 44.

El trofoblasto humano parece tener un factor de unión nuclear específico que podría regular la expresión CI. Sin embargo, el gen HLA-G no tiene esta región NRE. 29. Los antígenos HLA son prominentes reducidos en el tercer trimestre 79. El citrofoblasto de placentas a término tienen reducidas su capacidad de invasión y su probabilidad de regular la expresión de HLA G. Parece que la producción de HLA G es un componente crítico de la diferenciación del trofoblasto y de su capacidad invasiva. 94.

La expresión de una molécula CI no clásica es correlacionada con la resistencia de NK. Estas células están íntimamente relacionadas con las células del trofoblasto que invaden el útero. La expresión de antígenos HLA CI, G y C, por estas células del trofoblasto incrementan la posibilidad que las células NK maternas puedan reconocer y responder a las células fetales trofoblásticas. Así, la interacción materno-fetal, y por ende el éxito del proceso reproductivo, podría depender de un sistema aloinmune de reconocimiento de NK. 32, 47.

El HLA presenta peptidos que específicamente activan receptores inhibidores de NK (Kir) y/o activan receptores inhibidores de NK (KAR) que inducen la reactividad.

En las células grandes granuladas de la decidua hay ambos receptores. Estos son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Los péptidos del HLA G son reconocidos Por el KIR y la citotoxicidad es prevenida. El reconocimiento del HLA G por KIR o KAR y CD94 puede ser el mecanismo por el cual las células NK controlan cuando el trofoblasto crece o cuando es rechazado. 72, 74.

El HLA G es identificado en macrófagos aislados de la placenta. El tratamiento de estas células con INF-g incrementa HLA G mRNA y los niveles en la superficie celular y expresión intercelular. Esta producción y expresión podría influenciar el repertorio de peptidos extraños presentados a la madre durante la placentación y también durante condiciones autoinmunes inflamatorias en la madre. El HLA G soluble podría influenciar tanto las respuestas inmunes maternas como fetales. 119.

Durante la invasión del trofoblasto lo citotrofoblastos extravellosos (HLA G+) expresan una sobunidad: Integrina a 6 (secretan alta concentración de gelatinas y baja de fibronectina). Cuando la expresión de la subunidad Integrina a 5, su comportamiento invasivo cesa y secretan baja concentración de gelatinasas y alta de fibronectina. Las células HLA G+ secretan más gelatinasas que las HLA G-, pero su secreción de HCG es similar. 12, 119.

Una expresión atenuada de proteínas HLA G en trofoblasto extravelloso ha sido reportada en mujeres preeclámpticas 115, aunque esta reducción parece relacionarse con un número reducido de trofoblastos en el tejido placentario examinado en dichas pacientes. 33 La misma falta o atenuación se observa en mujeres con pérdida recurrente del embarazo o falla de IVF-ET, y esto se asocia ya que el HLA -G está presente en las células del blastocisto preimplantatorio. 67.

El 40% de los blastocistos expresan HLA G y b 2m RNA mensajero. Embriones de pacientes que se embarazan expresan más HLA - G. Esta expresión no está asociada con el medio de cultivo, edad o etiología de la infertilidad. El HLA G mRNA también se detecta en oocitos no fertilizados y en embriones temprano 67, pero no en células controles de cúmulos oophorus.

La b-2 microglobulina mRNA también se encuentra en embriones que expresan HLA G. La expresión de HLA G mRNA ha sido asociado con una mejor rata de clivaje cuando de comparó con embriones que no tenían transcriptasa HLA G 68.

 

PROTEINAS INMUNOMODULADORAS

TJ 6: Importante inmunomodulador en la inducción de la tolerancia al embarazo y timo 99, 92. Normalmente se expresa en el útero pero su expresión es mucho mayor en los módulos linfoides deciduales que drenan al útero durante el embarazo. La expresión de TJ-6 en las células NK de mujeres embarazadas predice un mal futuro del embarazo. 10, 34. Se ha demostrado que es un predictor confiable temprano en el embarazo.

Varias proteínas suprimen la producción de FNT en monocitos humanos.

 

CONCLUSIONES

  1. El HLA G es un antígeno polimórfico paterno presente en el trofoblasto implantatorio 79. Presenta péptidos terminales o antígenos no propios a la madre escondiendo los propios.
  2. Los péptidos terminales no propios sirven como moléculas de adhesión para el antígeno CD8 en los leucocitos granulares deciduales que han migrado a la decidua 111. Estas células NK CD3-CD8+CD56+ son funcionalmente menos productores de citoquinas TH-1 (FNT a e INFg) que CD8-CD56+. El trofoblasto fetal expresa receptores de baja afinidad específica para citoquinas relacionadas con TH 1 (TNF a, INFg y GM-CSF) 64, resultando en preferencia a respuestas TH-2 en la interfase materno fetal.
  3. Hay moléculas reguladoras contra la producción de FNT tales como la espermina y la fetuina en feto amnios. Estas mantienen la inmunosupresión 117.
  4. Las células estromales deciduales y NK producen citoquinas como GM-CSF, CSF-1, LIF, TGF-b que son esenciales para el crecimiento, diferenciación y proliferación del trofoblasto 66.
  5. Esto resulta en crecimiento del trofoblasto e incremento de la producción de progesterona pro estas células. La progesterona en altas dosis estimula la producción local de TJ 6 y otras proteínas placentarias. TJ m presente en leucocitos deciduales con CD56+16- induce apoptosis en estas células e inician el proceso de muerte celular programada.
  6. El trofoblasto prolifera, invade y se deporta a la sangre materna, produciéndose un aloanticuerpo paterno que regresa y se une a la placenta. Tiene funciones inmunotrópicas y bloquea el limbo eferente de la respuesta inmuno local. La placenta se convierte en un órgano privilegiado.
  7. A las 10 semanas de embarazo, el proceso se completa y no sólo el feto parasita la futura madre sino que se ha establecido una tolerancia inmunológica que se imprime en el sistema inmune de ella y se mantiene para toda la vida.
  8. Una vez establecido este proceso no hay nada que se pueda hacer para romper esta relación.
  9. Eventos hormonales y otros programados cerca al final del embarazo permiten el rechazo inmune de esta unión.
  10. El útero recicla y se prepara el mismo para otra experiencia exitosa si es el mismo padre. En cambio antigénico por otro padre resulta en una nueva patológica condición no vista con el primer esposo 8.

Desde el punto de vista inmunopatológico el embarazo en humanos tiene que aprender a tratar con las células más antiguas ontogenéticamente del sistema inmune, las células Nk citotóxicas. El las inactiva por procesos apoptóticos y enfoca la atención en otras para su supervivencia. En embarazos que fallan, estas células se aumentan en número y actividad citotóxica, induciendo necrosis en la decidua y el trofoblasto.

 

FACTORES QUE DETERMINAN LA FALLA DEL EMBARAZO

  1. El HLA G producido por el esposo es DQ a compatible y por lo tanto se interpreta como propio.
  2. No hay adhesión del HLA G con células NK CD8+ en la decidua capáces de inducir citoquinas TH2 o proteínas promotoras del crecimiento del trofoblasto.
  3. La producción de progesterona por el trofoblasto es baja o ausente.
  4. TJ 6 es una proteína apoptótica que no es producida por las células NK capaces de secretar FNT y no son inactivados.
  5. Se induce necrosis decidual y el embarazo falla.
  6. La madre queda con clones expandidos de células NK citotóxicos y los embarazos subsecuentes fallan más temprano por los mismo mecanismos.
  7. A mayor número de embarazos que fallan hay mayor agresividad de autoanticuerpos a fosfolípidos y DNA esenciales en el moldeo uterino para la implantación y remodelación después de la terminación del embarazo.
  8. Restablecer el balance TH 1/TH 2 con linfoterapia o gammaglobulina y tratar la autoinmunidad preconcepcionalmente se relaciona con un 80% de éxito en el embarazo. 83, 84.

En ningún área de la medicina enviamos a nuestras pacientes a fracasas 3 veces antes de investigar el problema. El Obstetricia, la falla reproductiva no es una emergencia nacional, por ende se le aconseja al paciente, "pruebe otra vez", "fue mala suerte", "no era de todos modos un bebé", "tenía que ser", "intentaremos con más progesterona", "deseo de Dios", "miraremos cuando pierda tres".

No hay ninguna ciencia en estos consejos. Cuando un embarazo falla en el útero, temprano o tarde, algo está mal y podría ser un problema inmunológico.

Estamos empezando a aceptar que hay circunstancias en que el embarazo es rechazado inmunológicamente y es un problema que ocurre repetidamente en 1 de 300 parejas.

Pruebas inmunológicas y genéticas incluyendo análisis del DNA pueden revelar a aquellas parejas en riesgo y las que estén afectadas por el problema.

Análisis de alelos DQ de la pareja pueden revelar a aquellas parejas en riesgo de empeorar su enfermedad autoinmune durante el embarazo y aquellas en que habrá remisión de la enfermedad 98. Entender la dinámica inmune del embarazo normal y embarazos que resultan en fallas de la implantación o pérdida recurrente del embarazo abrirá las puertas a una nueva dimensión para entender los desórdenes autoinmunes. (Los por qués son más comunes en mujeres que en hombres, por qué es el embarazo causa en algunas remisión y en otras exacerbación). Entender la inmunología del embarazo podría abrir nuevas vías a nuevas terapias para desórdenes autoinmunes al igual que a enfermedades retrovirales.