MEDICINA REPRODUCTIVA
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INMUNOLOGÍA
DEL EMBARAZO NORMAL
RESUMEN - COMPARTIMENTOS CELULARES Y TIPOS DE CELULAS - CELULAS Y FUNCIONES EN LA DECIDUA MATERNA - MACROFAGOS
Alan E. Beer M.D. *
Joanne Y. H. Kwak-Kim M. D *
Jeannette Cubillos B.s **
*Medicina Reproductiva FUHSIT the Chicago Medical School. N.
Chicago, ILL.
**División de Inmunología en Biomedicina Reproductiva. Centro
Colombiano de Fertilidad y Esterilidad "CECOLFES".
Bogotá, Colombia.
Palabras claves: Aloinjerto fetal, células anticuerpos.
La Inmunología de la reproducción es ya una ciencia madura y tiene su base en la inmunología del transplante. Se ha asumido que el feto es un Aloinjerto, por lo tanto debe seguir las leyes de aceptación y rechazo. La mayoría de estas teorías e hipótesis fueron difíciles de validar y algunas han sido descartadas.
Actualmente por medio de métodos sofisticados se ha logrado definir con más claridad los mecanismos de inmunoregulación durante el embarazo normal y también en aquel que falla.
Es claro que la célula que une al embrión a la línea materna y eventualmente forma la placenta, inicia eventos que estimulan respuestas supresoras principalmente de orden Th-2 (Figura 1).
También se sabe que la compatibilidad HLA-DQ A1 entre la madres y el feto resulta en la destrucción del embrión durante etapas tempranas de la gestación 102. Esta circunstancia hace que la compatibilidad de tipo inmunológico inicie secundariamente respuestas de origen autoinmune tanto de tipo celular como humoral, que se torna más agresivas entre más fallas de embarazo experimente una mujer. (figura 1 y 2).
CONCEPTOS CLAVES - EL SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO.
COMPARTIMENTOS CELULARES Y TIPO DE CELULAS
Para entender la inmunología del embarazo se requiere familiarizarse con la estructura de la placenta y sus tipos celulares.
Hay muchos tipos de células de trofoblasto que inician la homeostasis inmune o la patología con la madre.
En el sitio de la implantación, los linfáticos se esparcen y al igual que otras células malignas o cercanas a trofoblasto potencialmente malignos raramente entran a los canales linfáticos, una característica poco entendida en el presente. Una pequeña cantidad de células dendríticas son encontradas en el estroma velloso de la placenta (49). La función de estas células es presentar dendríticas del intertegumento. Estas células expresan alelos HLA DQ a 98. Finalmente embolos de trofoblastos son vertidos en la circulación materna desde etapas muy tempranas del embarazo.
Este trofoblasto se aloja en los lechos
capilares de los pulmones y reside allí por el tiempo que dura
el embarazo y luego se disuelve por procesos enzimáticos. 2 Las
reacciones inmunes a ésta célula en el pulmón, al igual que su
perfil antigénico de superficie celular son un área totalmente
inexplorada.
CÉLULAS LINFOIDES Y FUNCIONALES
EN LA DECIDUA MATERNA
| CD 56+ CD 3+ CD 14+ |
80% 10% 10% |
Estas células se acumulan en gran cantidad y densidad específicamente en la decidua en el sitio de la implantación y dirigen respuesta Yh1 y Th2 promoviendo respuestas promotoras de crecimiento. 73, 25.
1.NK: CD56+16-3-.
Linfocitos granulares grandes (LGL)51, 72, 76. No tienen receptores Fc tipo III (CD 16) y no expresan niveles significativos de tipo III (CD64) o tipo II (CDw32) 31. Abundantes en la implantación y en el embarazo temprano. Se asocian con dos moléculas HLA C1, G y C en la superficie de trofoblasto extravelloso. Estas células están siempre en relación muy estrecha con el trofoblasto invasor. Y es claro que mujeres con pérdida recurrente del embarazo y fallas de IVF-et, el trofoblasto invasor. Y es claro que mujeres con pérdida recurrente del embarazo y fallas de IVF-ET, el trofoblasto y la decidua en desarrollo son blancos citotóxicos de las células NK que residen allí por lo tanto el embarazo falla, la linfoterapia (LIT) mejora dramáticamente el futuro reproductivo. 45, 7, 81, 76
Las células del trofoblasto son resistentes a la lisis por las células NK de sangre periférica. Y la NK deciduales muestran una actividad lítica reducida; esta diferencia es abolida por cultivos de corta duración 70. Cuando las células NK son activadas por IL-2, son capaces de dañar el trofoblasto 43, 19, 51.
Es claro que LGL deciduales y líneas de célulasT son activadas y otras inactivadas durante el embarazo temprano. Esta inactivación es inducida por prostaglandinas. Las células NK están siempre en estrecha relación con las células del trofoblasto que invaden el útero. Se especula que la expresión de HLA G y C por las células del trofoblasto podría permitir que las NK deciduales maternas reconozcan y respondan a células fetales del trofoblasto por activación de receptores.:
Así, la interación materno-fetal, y por lo tanto el futuro reproductivo podría depender del sistema de aloreconocimiento de las células NK.
La expresión de moléculas HLA C1 no clásica es también correlacionada con la resistencia NK de la misma manera que lo hace una molécula HLA C! Clásica.
Algunos descubrimientos que han recibido atención demuestran que peptidos del HLA G se unen como moléculas de adhesión a células T supresoras CD8+ que han migrado de la decidua al útero durante el período de preimplantación 111.
De esta manera el trofoblasto podría seleccionar las células supresoras que acompañan en la medida que ocurre la interfase e interacción con el huésped materno. 37, 38.
CD 56+ secretan:
TGF-B2: Factor Transformador de crecimiento: suprime la
generación de células citotóxicas.
CSF-1: Factor estimulador de colonias: promueve diferenciación y
crecimiento de las células del trofoblasto.
GM-CSF: Influencia crecimiento placentario y desarrollo paracrino
y autocrino. Es secretado en el primer trimestre del embarazo.
CD 56+ Expresan mRNA para: CSF-1, TNF-a, IFN-g, TGF-1 y LIF 65,
31.
El embarazo representa un estado relativo de inmunocompetencia 48. La aceptación materna al aloinjerto fetal es en parte debido a la supresión de la citotóxicidad mediada por células.
La actividad de las células NK en sangre periférica es más baja en primigrávidas que en no embarazadas en el embarazo la NK de sangre periférica es menor que en no embarazadas 80.
La capacidad de unión al blanco de las células afectoras permanece sin dañarse hasta la semana 16, pero posteriormente se observa una reducción en el potencial lítico y a su vez en la citotoxicidd 88, 87.
Existe una reducción absoluta en la actividad de NK en el tercer trimestre e incrementa en el posparto 52.
En mujeres que comparten alelos HLA DQ A! Con sus esposos se incrementa la actividad y número de las células CD56 en sangre periférica, suprimir esta actividad antes del ciclo de concepción y durante las primeras 10 semanas de embarazo mejora dramáticamente el futuro reproductivo. 82, 6.
Células T:
En la decidua la mayoría de células CD45 se localizan en grupos de células linfoides grandes (LCC) cerca a las glándulas endometriales o como linfocitos intraepiteliales en el epitelio glandular.
La principal población en LCC son:
CD56+ TCR - gd+
CD56+
TCR ab+ CD4+
TCR ab+ CD8+
Las células del endometrio y decidua son diferentes a los de sangre períferica 96, 45, 54. Aunque expresan iguales marcadores de activación: CD45Ro, KP43, CD69, CD71, CD38 y / HML-1 y moléculas de CII: Dr, Dp y / o DQ.
LCC son centros de reactividad inmune donde las células T y NK se activan. Parece que los LT son activados regionalmente en el primer trimestre como resultado al estímulo antigénico fetal.
Aunque la compatibilidad en HLA DQ A entre la madre y el feto está asociada con esta activación citotóxica 101, los antígenos HLA DQ no están presentes en el trofoblasto placentario.
Para mantener el embarazo, el endometrio mantiene la proporción CD4:CD 8, 85.
El CD8 actúa como coreceptor con TCR durante el reconocimiento de peptidos presentados por el CMH CI (HLA G).
El hemodímero CD8 a/a puede unir a moléculas clásicas CMH CI. Las funciones de CD8-TCR parecen ser señales para una asociación CD8 con p561ck proteinquinasa tirosina y adhesión a CMH C1 A través del dominio a 3.
Ya que células T intradeciduales CD3+ expresan ya sea TCR a/b o g/d, y el nivel de expresión del complejo CD3/TCR es regulado por el embarazo normal, parece que el hemodímero CD8 a/a no es el sitio de unión del HLA G. 111
Durante el embarazo y temprano en el puerperio, la proporción de LT cambia, en el primer trimestre y todo el embarazo los LT bajan y la relación CD4/CD8 se reduce. En el puerperio hay un incremento transitorio 63.
T h/s (ayudador/supresor): CD4+CD45RA+ y
Ts/efector: CD8+SGF1-: aumenta en número.
T h/inductor: CD4+CD29+ y Th/menoria: CD4+CD45RO-: disminuye en
número.
T killer/efector: CD8,SGF1+ y NK: CD56+: disminuye en número.
Linfocitos que expresan receptores IL-2: CD25+ y linfocitos que expresa HLA Dr: HLA dr+CD3+: reducidos.
Linfoproliferación reducida: actividad supresora mediada pro PgE293.
Aunque el estado de inmunosupresión está presente en el sistema inmuno materno, una respuesta dinámica de gran número de clones de células T son detectadas en el embarazo a la 9-10 semanas y alcanzan su máxima concentración durante el segundo trimestre. Después de semana 30 de gestación prácticamente todos los clones de células T desaparecen antes del parto y el grado de clonalidad alcanza niveles normales. 45, 55
Las células T maternas reconocen antígenos fetales y esta respuesta resulta en la proliferación y acumulación de ciertos clones de células T. Durante el embarazo, los linfocitos T citotóxicos son controlados por anticuerpos HLA paternos inducidos en el embarazo. Las respuestas T citotóxicas son dirigidas contra antígenos paternos (heredados o no heredados). Estas respuestas no resultan en la formación de anticuerpos. En contraste, antígenos paternos no - heredados inducen anticuerpos HLA específicos en la madre, elevando precursores de células T citotóxicas, cuando se compara con respuesta a antígenos de un tercero. 14.
Se ha evaluado el status en niños que
recibieron el riñón del padre o de la madre. No hubo diferencia
en la sobrevida de transplante a menos que la madre hubiera
amamantado al bebé, había menor respuesta de rechazo y mejor
sobrevida en éstos. 20.
El útero contiene un gran agregado de macrófagos en endometrio y miometrio 59. La concentración de los mismos es regulada por hormonas del ovario. Aunque los macrófagos expresan receptores para estrógenos, parece que el epitelio uterino endometrial y las células estromales con receptores estrogénicos responden a hormonas esteroideas y factores de crecimiento estimulados por estrógenos atrayendo los macrófagos 61. Bulmer reportó que los macrófagos en la región funcional incrementan en un 45% entre los estadíos proliferativo y la etapa secretora temprana en el ciclo menstrual humano 17.
Después de la implantación, los macrófagos incrementan en número y se redistribuyen en los compartimentos uterinos específicos 17. Los factores que contribuyen a esta quimiotaxis son:
Respuesta inflamatoria que favorece la
invasión del epitelio uterino por el blastocisto.
Niveles altos hormonas esteroideas femeninas.
Aumento de la concentración de peptidos estimulados por las hormonas (CSF-1, GM-CSF, tnF a e Interleuquina 6, 61.
Los linfocitos deciduales producen MG-CSF espontáneamente y después del estímulo por antígenos paternos, en tanto que los leucocitos periféricos no 41.
Los macrófagos son eventualmente distribuidos a través del endometrio durante el periodo pre-implantatorio. Subsecuentemente, con la implantación, los macrófagos son eventualmente distribuidos en la decidua, comparativamente distante al sitio de la implantación. 105.
Los macrófagos deciduales asociados con membranas fetales expresan uniformemente antígenos HLA CII en todas las etapas del embarazo humano. 16, 89.
Los macrófagos expresan niveles bajos de HLA G mRNA. El IFN gamma selectivamente incrementa la expresión de génes HLA Ib y HLA clase 1ª. Esto podría influenciar el repertorio de peptidos presentados durante la embriogénesis e implantación. 19.
La activación de los macrófagos es iniciada por la inflamación resultante de la destrucción tisular y el INF g, citoquina producida por las células NK. 108
Durante el embarazo, niveles elevados de citoquinas, posiblemente secretadas cuando los macrófagos uteroplacentarios son activados ya sea por endotoxinas bacterianas o citoquinas unidas a los receptores, pudiendo comprometer el embarazo. 58, 109. En particular, las citoquinas han sido implicadas en la inducción del parto pretérmino asociado con infecciones. La máxima activación es obtenida cuando se encuentra con lipopolisacáridos de bacterias gran negativas.
La activación de los macrófagos aumenta la producción de un amplio rango de factores de crecimiento, pleiotrópicos y multifuncionales, lípidos bioactivos e intermediarios de oxígeno reactivo. Así las células hematopoyéticas uterinas activadas están equipadas para funciones inmunológicas y no inmunológicas en su micoambiente uterino, que podría tener influencia en el curso del embarazo. 11, 26, 59.
Durante el embarazo, los macrófagos inhiben respuestas mitogénas de células T. En INF gamma es prominente cerca al final del embarazo en ratones y esta citoquina aumenta el No output inmunosupresora, es menos abundante en el embarazo a término.
La Il-10 y TGF b, reducen la activación de macrófagos, como se demuestra por una baja expresión de antígenos CMH CII (Ia) y disminución de TNF-a13.
Además el equilibrio CSF-1: GM-CSF tiene un papel en la regulación de la transición entre fenotipos inmunosupresores e inmunoestimuladores, teniendo un marcado efecto en el futuro del embarazo si hay disrupción entre éstas dos citoquinas en la implantación. 115.
Las hormonas esterioedeas del ovario controlan la producción de moléculas efectoras de los macrófagos activados.
La progesterona aumenta la producción de Pg E-2 en macrófagos placentarios humanos y suprime la citotoxicidad de los fagocitos mononucleares humanos.
En ratones la progesterona suprime los niveles de NO e inhibe la producción de NO por los macrófagos. Sin embargo, parece que la progesterona tiene un control directo en la producción de factores por los macrófagos 95. Sólo cuando los niveles son altos, donde sus receptores a glococorticoides son comprometidos y los receptores son comprometidos y los receptores de hormonas específicas están activadas 61.
Niveles perturbados de citoquinas tienen un impacto negativo en la fertilidad y el mantenimiento del embarazo. 24, 115 Pérdida en la regulación de la actividad de macrófagos resulta en falla reproductiva. Un mapeo en detalle de macrófagos uterinos podría ser fuente de intervención terapéutica.
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