FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA
 

 

PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE FISIOLOGÍA

 

CAPÍTULO I
MECANISMO DE ACCIÓN HORMONAL

 

La definición clásica de hormona es la de una sustancia producida por un tejido especializado, que viaja a través del torrente circulatorio hacia una célula distante donde ejerce sus efectos característicos.

 

El término paracrino hace referencia a la comunicación intercelular que comprende la difusión de sustancias de una célula a las contiguas. Autocrino se refiere a la acción que ejercen sustancias producidas por una célula sobre receptores en su propia superficie, mientras que la comunicación intracrina ocurre cuando sustancias que no son secretadas se unen a receptores intracelulares.

 

Todas las hormonas esteroideas tienen una estructura básica similar, la molécula del ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos principales, según el número de átomos de carbono que poseen:

 

  • La serie de 21 carbonos incluye los corticoides y progestágenos y su núcleo es el pregnano.

  • La serie de 19 carbonos incluye los andrógenos y su núcleo es el androstano.

  • Los de 18 carbonos son los estrógenos y su núcleo es el estrano.

El precursor básico para la síntesis de esteroides es el colesterol; este puede ser producido a partir del acetato por todos los órganos con capacidad esteroidogénica, excepto por la placenta, que a pesar de poseer la capacidad enzimática para su síntesis tiene como principal fuente el torrente circulatorio donde es transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL); ingresa a la célula gracias a la acción de un receptor de membrana.

 

ESTEROIDOGÉNESIS

 

El ovario tiene capacidad para producir estrógenos, andrógenos y progestágenos. Se diferencia de la glándula suprarrenal en que es deficiente en 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa, por lo cual no puede sintetizar corticoides.

 

Inicialmente se creyó que para la esteroidogénesis se requería de múltiples enzimas, muchas de ellas diferentes en los diversos tejidos; hoy se sabe que son miembros de la familia de oxidasas del grupo del citocromo P450. Las siguientes son enzimas que intervienen en este proceso: P450scc es la enzima de clivaje de la cadena lateral de colesterol; P450c11 media la 11-hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 19-metiloxidasa; el P450c17 media 17-hidroxilasa y 17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la aromatización de andrógenos a estrógenos.

 

El paso inicial en la síntesis de esteroides es la conversión de colesterol a pregnenolona a través de la hidroxilación en las posiciones 20 y 22 y clivaje de la cadena lateral; en estas reacciones interviene el P450scc. Este paso ocurre en las mitocondrias y es un factor limitante en la síntesis de esteroides; es uno de los principales efectos de las hormonas tróficas. Esta estimulación está marcada por la acumulación de RNA mensajero para factores de crecimiento, especialmente el similar a la insulina. La reacción inicial no solo ocurre en el ovario, testículo, suprarrenal y placenta; algunas células del sistema nervioso central pueden llevarla a cabo.

 

Una vez formada la pregnenolona, la síntesis en el ovario puede seguir dos vías:

 

1. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la producción de Dehidroepiandrosterona (DHEA).
2. La
4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona (17-OHP).

La conversión de pregnenolona a progesterona requiere de dos pasos enzimáticos, la 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la 4-5 isomerasa. La progesterona es hidroxilada para producir 17-OHP, que es el precursor directo de la serie de 19 carbonos. Por reacciones de peroxidación y epoxidación se forma la androstendiona; ésta puede ser reducida por la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa para formar testosterona. Estos dos últimos esteroides C-19 son rápidamente convertidos a los estrógenos estrona y estradiol a través de la aromatización.

Como una alternativa la pregnenolona puede ser convertida directamente a DHEA por la vía - 5 a través de 17-hidroxilación; este compuesto es convertido a androstendiona.

 

Las reacciones necesarias para la conversión de pregnenolona y progesterona a sus productos hidroxilados son mediadas por la enzima P450c17 ligada al retículo endoplásmico liso.

 

La aromatización está mediada por la P450arom localizada en el retículo endoplásmico. La transcripción de la aromatasa está regulada por varios sitios promotores que responden a citoquinas, nucleótidos cíclicos, gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento.

 

 

Figura 1.1 Síntesis de los esteroides sexuales

 

TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES

 

En la circulación general los principales esteroides sexuales se encuentran unidos a una globulina llamada Globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG). Entre el 10 y el 40% se hallan unidos a la albúmina, dejando solo 1% como hormona libre.

 

Hay varias situaciones en las cuales se puede encontrar alterado el nivel circulante de SHBG: el hipertiroidismo, el embarazo y la administración de estrógenos la aumentan, mientras que disminuye con el aumento de peso, corticoides, andrógenos, progestágenos y resistencia periférica a la insulina.

 

Durante el embarazo una fracción importante de los estrógenos se encuentra unida a la Alfa-feto-proteína; esto ha llevado a sugerir que puede tener un efecto protector sobre el feto.

 

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES

 

El estriol es el metabolito periférico de la estrona y el estradiol y no es producto de secreción del ovario. En la mujer normal no embarazada el estradiol producido es de 100 a 300 mg/día. Alrededor de 20 o 30% de la estrona producida es derivada de la conversión periférica de androstendiona.

 

A diferencia de los estrógenos, no hay conversión periférica de otros precursores hacia progesterona. Su rata de producción depende de la secreción ovárica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del metabolismo de la progesterona; 10 a 20% es excretada como pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17-hidroxiprogesterona y tiene importancia clínica en el síndrome adrenogenital.

 

Los principales productos androgénicos del ovario son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona, secretados principalmente por el componente estromal de las células tecales. La cantidad de testosterona producida en condiciones normales es muy baja; se puede encontrar aumentada ante la presencia de tumores o por aumento en la cantidad de tejido del estroma. La mayoría de los andrógenos se excretan en la orina como 17-cetosteroides.

 

La capacidad de la testosterona para unirse a su globulina transportadora está disminuida por la presencia de andrógenos. Los efectos androgénicos dependen de la cantidad de hormona libre.

 

El derivado 5-a de la testosterona es un potente andrógeno, la dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivada principalmente de la androstendiona y en poca cantidad de la DHEA. La DHT es reducida a androstendiol que es relativamente inactivo; este es convertido a 3-androstenediol glucorónido.

 

Los metabolitos de los esteroides activos son excretados como compuestos sulfo- y glucuro- conjugados, lo cual elimina su actividad. Esta conjugación se realiza en la mucosa intestinal y a nivel hepático y su excreción a través de bilis y orina. En el hígado estos compuestos se forman gracias a la acción de las enzimas sulfotransferasa y glucurosiltransferasa.

 

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

 

La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo incluye: 1. difusión a través de la membrana celular, 2. transferencia por la membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la proteína receptor, 3. interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. síntesis de RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. síntesis proteica en el citoplasma que lleva a una acción celular específica. Si bien es cierto que las hormonas esteroideas entran a la mayoría de las células por difusión, en algunos casos puede existir transporte activo.

 

La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él transmite una señal que resulta en una respuesta biológica. Debe poseer afinidad y especificidad. La afinidad está dada por la unión no covalente, en forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en segundo lugar electrostáticas.

 

Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la membrana celular por difusión simple. Se desconocen los factores responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la concentración plasmática de la hormona. Una vez en la célula la hormona se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o fracciones nucleares; esto implica transformación o activación del receptor. El término de transformación hace referencia a un cambio en la conformación del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio de unión necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor se encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se disocia este complejo, lo cual se conoce como activación del receptor.

 

Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas

 

La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría de los casos la máxima respuesta biológica se observa con concentraciones de hormona menores a aquellas necesarias para ocupar la totalidad de los receptores.

 

La actividad biológica se mantiene mientras que el sitio nuclear se encuentre ocupado por el complejo hormona-receptor. En parte la actividad depende del tiempo de exposición más que de la dosis. En los estrógenos el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada, a diferencia de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo se disocia rápidamente.

 

Una acción importante de los estrógenos es la capacidad de afectar la concentración de receptores, por lo cual puede modificar no solo su actividad sino la de otros esteroides.

 

La Superfamilia de Receptores

Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina D3 y ácido retinóico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia. Cada receptor tiene dominios característicos que son similares e intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una región "bisagra".

 

1. El dominio regulador y fijador de los esteroides: se encuentra en el terminal aminoácido. Tiene varios sitios de fosforilación y está comprometido en la activación del complejo hormona-receptor.

 

2. El dominio de unión a DNA: se encuentra en la parte media y es esencial para la activación de la transcripción. Esta porción es la responsable de controlar cuál gene será regulado por el receptor.

 

3. La región bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios; contiene un área de señal importante para el movimiento del receptor hacia el núcleo después de su síntesis en el citoplasma. Es una región hidrofílica variable en los diferentes receptores.

 

La similitud en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión a DNA indica la conservación de segmentos homólogos a lo largo de la evolución. Un patrón importante en la conformación es la presencia de unidades con repetición de cisteína, ligadas por iones de zinc, llamados dedos de zinc. Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales.

 

Las principales características de esta superfamilia de receptores son:

 

  1. 1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona.

  2. La presencia de un sitio de unión con alta afinidad por DNA, diferente del sitio de unión de la hormona.

  3. Tendencia a agregarse formando dímeros y tetrámeros.

  4. Afinidad exaltada por el núcleo cuando se encuentra unido a la hormona.

 

Son múltiples las regiones del receptor que intervienen en la activación de la transcripción. Los receptores de estrógenos, progesterona y glucocorticoides tienen dos áreas específicas conocidas como TAF-1 y TAF-2 que permiten la operación de la transcripción inducida por promotores.

 

Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripción y síntesis de RNAm. Los genes aumentadores son secuencias cortas de DNA; actúan como potentes estimuladores de la transcripción, sirven como sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor activado y se denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste hay genes silenciadores que tienen acción opuesta a los aumentadores. Existen también los aumentadores independientes de hormonas (SIE) que pueden estar localizados dentro de la región reguladora; su función es incrementar la acción de los SRE.

 

La región de DNA necesaria para la formación del complejo de iniciación con la RNA polimerasa es llamada la región promotora-aumentadora. En las células eucariotas el principal promotor está localizado antes del sitio de transcripción; consta de siete pares de bases con secuencia rica en adenina-timina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son secuencias cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripción de genes adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta.

 

La especificidad de la unión del receptor depende de la región de los dedos de zinc, especialmente el primer dedo.

 

La activación del receptor incluye una serie de eventos complejos: separación del receptor de proteínas inhibitorias, cambio estructural y fosforilación. Esta última puede ser regulada por receptores de membrana y unión de ligandos. En el receptor de estrógenos la activación implica una mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para estriol, efecto llamado cooperatividad.

 

El receptor de progesterona

Este receptor es inducido por los estrógenos a nivel de transcripción y disminuido por los progestágenos tanto a nivel de transcripción como de traducción.

 

El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros que dirigen la síntesis de una serie de proteínas estructurales relacionadas con el receptor; tienen dos formas mayores denominadas receptores A y B. Cada una de estas formas está asociada con una respuesta distinta a los estrógenos.

 

El receptor de andrógenos

Los andrógenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes: por conversión de testosterona a DHT, por acción de la propia testosterona o por aromatización a estradiol. Los tejidos que responden a la testosterona son derivados del conducto de Wolff, mientras que el folículo piloso y derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotálamo aromatiza los andrógenos, lo cual puede ser necesario para los mecanismos de retroalimentación.

 

La secuencia de aminoácidos en su dominio de unión a DNA es similar a la de otros receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el por qué, tanto andrógenos como progestágenos pueden interactuar con el mismo receptor. Los progestágenos también compiten por la utilización de la 5 a-reductasa. La expresión de los genes que responden a andrógenos puede ser modificada por los estrógenos.

 

A nivel de la transcripción de genes, la regulación hormonal puede actuar a través de alguno de los siguientes puntos:

 

1. Activación estructural de genes
2. Iniciación de la transcripción
3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma
4. Traducción de RNAm
5. Degradación de RNAm y proteína.

 

 

 

 

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