|Sábado, noviembre 1, 2014

Transtonos de la Conducta Alimentaria, La leptina  

Profesor Rafael Gómez – Cuevas, MD

Postulada inicialmente como la “hormona que disuelve la grasa”, fue bautizada por Friedman como Leptina en referencia al termino griego Leptos que significa delgado. Y constituyó a raíz de la publicación en la revista Nature(18 )una verdadera esperanza para la población obesa, en particular en Estados Unidos.

La Leptina es una hormona secretada en el tejido adiposo que actúa fundamentalmente en el hipotálamo. Su papel en la regulación del peso corporal según Caro (19) es doble: por un lado constituye un indicador de la cantidad de T.G. almacenados en el tejido adiposo y segundo interviene en el balance energético inhibiendo el apetito y aumentando el gasto energético, cuando este es positivo.

La Obesidad puede ser el resultado de un déficit de esta sustancia o bien a una resistencia a la Leptina a nivel hipotalamico. Sin embargo se sigue insistiendo en que la mayoría de la investigación con esta nueva sustancia está hecha en animales de experimentación, y por lo tanto, parece precoz “extrapolar” los resultados en humanos.

Los hitos reseñables en la historia de la Leptina podrían ser: En 1994 el clonado posicional del gen del ratón por Zhang y col,(64). Luego el descubrimiento más importante fué la demostración inequívoca de que el producto del gen Ob la Leptina era capaz de inducir una perdida de peso en los ratones en 1995 (Halaas (20)

En ese mismo año Campfield (21) demuestra que la Leptina puede afectar la conducta alimentaria y el balance energético cuando es colocada directamente en el ventrículo lateral del cerebro de un ratón Ob/ob.

El siguiente paso fué el desarrollo de un ensayo radioinmunológico para la determinación cuantitativa de los niveles de leptina en la circulación humana. Los datos mostraron una correlación positiva entre la concentración serica de Leptina y la grasa corporal. Luego fué demostrado que la Leptina refleja la cantidad de T.G. depositados en el cuerpo como tejido adiposo.

Las relaciones con la insulina siguen siendo estudiadas: en forma aguda la administración de insulina no altera los niveles de Leptina, pero en forma crónica sí lo hace. Tienen un esquema de respuesta parecido insulina y Leptina frente a los corticoides, pero en nuestro concepto lo reseñable es la similitud histórica entre la aparición de la insulina y luego la evolución al concepto admitido hoy de resistencia insulínica, con el descubrimiento reciente de la Leptina y lo que hoy se está estudiando también y similarmente como la leptino -resistencia.

En esto ultimo se ha avanzado con el descubrimiento por Tataglia(22) del receptor de Leptina, buscando contestar a la pregunta de ¿cual es el mecanismo de la resistencia a la Leptina en la Obesidad humana?, que bien puede ser a nivel de transportadores o bien de receptores (en el ratón db/db se ha demostrado que un simple cambio nucleotido altera su función conduciendo a resistencia.)

Actualmente se está investigando sobre la aplicación de la Leptina en humanos. Y uno puede suponer que hay tres posibilidades, basadas todas en las conclusiones de la experimentación animal:

  • Los ratones Ob/ob que no poseen leptina endogena responden adecuadamente al tratamiento con esta sustancia.
  • Los ratones db/db con receptores anómalos para la Leptina, presentan hiperleptinemia y no responden obviamente.
  • Los ratones con obesidad inducida por dieta DIO “deben” responder a la Leptina.

Posiblemente los humanos hagamos parte de cada uno de los tres grupos y la resuesta a la Leptina entonces dependerá de nuestros genes .

Neuropéptido

El neuropeptido Y, se puede considerar en cierta forma como un antagonista de la leptina. Consta de 36 aminoácidos, se forma a nivel del núcleo arcuatus, pero alcanza su mayor concentración a nivel del núcleo paraventricular. Tiene acciones a nivel central: estimulando la ingesta alimentaria, e inhibiendo la actividad simpática. A nivel periférico estimulando la producción de la lipoproteinlipasa del tejido adiposo.

En los ratones ob/ob y db/db su secreción está aumentada, justificando la Obesidad de estos animales de experimentación. La infusión intracerebral de NPY, es considerada hoy el método mas rápido y potente Stanley( 23 ) para producir obesidad: aumenta los depósitos de grasa, por su efecto hiperfagico,disminuye el efecto termogénico del tejido pardo, y reduce el gasto energético al controlar la actividad simpaticomimetica del tejido graso marrón interescapular. Los corticoides elevan su nivel, lo que explicaría el efecto orexiante de estas sustancias: Si se inyecta NPY intracerebralmente se produce un aumento proporcional de insulina y corticoides, dando lugar a Obesidad de tipo abdominal, observándose además disminución de la captación de glucosa a nivel muscular.

En resumen: NPY aumenta la sensación de hambre, puede conducir a hiperfagia, y como paralelamente reduce la termogénesesis puede considerarse un factor protector de la masa grasa del organismo.

Su efecto antagónico con relación a la Leptina ha motivado que se postule la hipótesis de que esta sustancia actúe simplemente inhibiendo las actividades propias de NPY por lo tanto se producirían efectos contrarios: inhibición del apetito, aumento de la termogenesis y reducción de peso.

Galanina

Peptido neurotrasmisor de 29 aminoácidos, con mecanismo de acción sobre la ingesta de grasa en particular en la fase final del ciclo nocturno, y junto con norepinefrina incrementa la ingesta de carbohidratos en otro momento del ciclo nictemeral.

Su papel es interesante pues refuerza la hipótesis de que el apetito para los distintos nutrientes varía a lo largo de las 24 horas y que los neurotrasmisores son factores determinantes en esa preferencia: un grupo de neurotrasmisores que puede influir en el aumento de la ingesta de grasas y proteínas hacia el final del ciclo de actividad diurna, es el de los peptidos opiáceos, que actúan a través de sus receptores alfa, beta y gamma.

Si se inyectan estas sustancias en el hipotálamo de ratas, hacen que se incremente la ingesta de proteínas y grasas, observándose lo contrario si se inyectan antagonistas de estos peptidos:naloxona o naltrexona

Serotonina

Esta sustancia con efectos que ocasionalmente parecen paradójicos fue uno de los primeros neurotrasmisores descritos. Se trata de (24) un índol que ejerce multiplicidad de funciones a través de complejos sistemas de regulación, y ha sido denominado como “El neurotransmisor de los impulsos”. su estructura molecular corresponde al 3-(beta-aminoetil)-5-hidroxi indol. H.I. Paje la aisló hace más de 40 años y se la logró cristalizar en 1948, cuando se la denominó 5-hidroxi triptamina.

Al finalizar la década de 1940 se la identifica como vasoconstrictora, de donde deriva su nombre: serotonina = serum tonic factor. Fué descubierta en el cerebro de animales en 1953 y en el encéfalo humano en 1957. Se encuentra en altas concentraciones en las células enterocromafines en todo el tracto gastrointestinal (90% de la serotonina de todo el organismo), en las plaquetas y en el cerebro. Más del 95% de la síntesis de serotonina es periférica.

Procedencia: La 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) es una indolamina producto de la hidroxilación y posterior decarboxilación del aminoácido L-triptofano. Su metabolismo final, mediante una acetilación, produce ácido 5-hidroxi-indol-acético (A5HIA). Estos pasos son mediados por enzimas que tienen importantes cofactores como la piridoxina, el ácido ascórbico y las tetrahidrobiopterinas fólico-dependientes.

El triptofano es uno de los 20 aminoácidos esenciales. Una vez absorbido en el tracto gastrointestinal se distribuye en los tejidos de todo el organismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la barrera hematoencefálica, se realiza por competencia de transportador con el aminoácido tirosina.

En consecuencia, su concentración final en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dietario, lográndose un ritmo circadiano propio. Este ritmo es además influido por el ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glándula pineal, que es la responsable de la acetilación y N-metilación del 5-hidroxitriptofano a melatonina. Se sabe que la máxima concentración de triptofano sérico es entre las 16.00 y las 23.00 hs.

La mayor parte de las neuronas serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe bulbo-protuberancial. Hay 9 núcleos principales, de los cuales los más superiores son núcleos mixtos. Los bulbares proyectan eferencias hacia la médula dorsal (donde actúan como mediadores nociceptivos junto a la sustancia P), hacia la médula intermedio-lateral (donde actúan como cotransmisores neurovegetativos), y hacia la médula anterior (donde actúan en la regulación de la actividad motora). Los protuberanciales proyectan eferencias dendríticas y axonales al cerebro medio, cerebro externo y tronco cerebral.

Las neuronas corticales, hipotalámicas, talámicas, estriadas, amigdalinas, hipocampales, tegmentarias y mamilares son también inervadas por eferencias de las neuronas serotoninérgicas. Esto le permite cumplir funciones regulatorias autonómicas, afectivas y cognitivas. A todos los núcleos del rafe llegan a su vez aferencias de la corteza prefrontal, del cerebelo, del hipotálamo lateral, del cerebro antero-basal y de la médula.

La vía serotoninérgica se asocia a las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, encefalinérgicas y neuropeptídicas, formando una imbrincada red neurohistológica, responsable del procesamiento de toda la información que llega y es emitida por el sistema nervioso central. El fascículo prosencefálico medial, verdadero efector del sistema límbico, lleva proyecciones de todos estos sistemas de neurotrasmisores.

Mecanismo de acción: Farmacologicamente se ha demostrado que cuando los receptores 5HT son estimulados, la ingesta alimentaria se suprime. Estudios nutricionales a su vez muestran que la ingestión de ciertos macronutrientes puede alterar la síntesis y posible liberación de 5 HT modificando su captación y los niveles subsecuentes de triptofano. Puede decirse que los niveles de Tr y la sintesis de 5HT responden a los mismos fenómenos. Uno de ellos es la ingesta y tipo de nutrientes, así como los niveles de aminoacidos. Un camino sería: Ingestión de carbohidratos: conduce a un aumento de niveles de Tr cerebral, que conduce a paralelo aumento de la síntesis de 5HTA, que a su vez da lugar posteriormente a un incremento en la liberación de

La 5HT tiene un efecto inhibidor de la conducta, sumado a un efecto modulador general. Influye sobre la casi totalidad de las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulación del GABA. De este modo regula timia, sueño, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendócrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas

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