|Sunday, November 23, 2014

Historia de las Hormonas  

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

La endocrinología es una rama moderna de la ciencia que nació prácticamente en el siglo XX. No olvidemos que fueron Sterling y Bayliss en 1905 los que acuñaron el término “hormona” (del griego “hormao”, “yo excito…”) para referirse a un mensajero químico que procedente de la mucosa intestinal viajaba a través de la corriente sanguínea para estimular la producción de jugo pancreático, el que denominaron “secretina”. Ernest Henry Starling y su cuñado William Maddock Bayliss eran un par de sensacionales fisiólogos británicos que aportaron mucho al conocimiento de la fisiología cardiovascular y neurovegetativa (recordemos la Ley de Starling, entre otras). Poco después se descubrió la gastrina, se desarrolló el campo de las hormonas cerebro-intestinales (“brain-gut hormones”) y estas dos hormonas quedaron reducidas a un uso diagnóstico muy limitado en trastornos gastrointestinales del tipo del Síndrome de Zollinger-Ellyson. Curiosamente la secretina está en un nuevo “boom” pues en 1997 Victoria Beck, de New Hampshire –madre de un niño autista- lo sometió a pruebas gastrointestinales por unos problemas de este tipo que el niño padecía. Le aplicaron la secretina, y ¡oh sorpresa! el paciente mejoró de muchos de sus síntomas autistas. Esto llevó a un gran despliegue de prensa e hizo que muchos de los desesperados padres de los 550.000 niños autistas buscaran tratamientos para sus hijos con la nueva droga maravillosa. Aunque la comunidad científica ha reaccionado con cautela, el tema ha tomado fuerza y ya hay publicaciones y estudios clínicos en proceso, que hasta ahora han mostrado resultados exitosos, al menos en una subclase de autismo. Este tema sirve para ilustrar cómo a viejas drogas siempre se le pueden encontrar nuevos usos. Muchas moléculas –inicialmente estudiadas para alguna indicación diferente- terminan siendo exitosas en otro trastorno. Tales son los casos por ejemplo del minoxidil y del finasteride, que terminaron siendo útiles en el manejo de la caída del cabello, pero que en un comienzo eran un antihipertensivo el uno y una droga para la hiperplasia prostática el otro. Para esta última indicación se consolidó la prazosina, un antihipertensivo alfa-bloqueador. Para la hipertensión era también el sildenafilo, que tenía como efecto secundario que mejoraba la potencia sexual en los pacientes tratados, y resultó ser uno de los medicamentos más exitosos de nuestra época.

historiamedicament5Pero volviendo a nuestro tema histórico, en 1849 Berthold había realizado un experimento que aunque pionero, fue opaco, pues incluso él mismo le restó importancia: demostró que al castrar y trasplantar los testículos de gallo a la cavidad abdominal no se producían los síntomas deficitarios que se ven en el capón; habla de la influencia de su secreción en la sangre, y a través de esta sobre el organismo en general. Tampoco olvidemos que Claude Bernard, de quien se dijo que “ no era un fisiólogo sino la fisiología misma”, hablaba unos años más tarde del “Medio Interno” al considerar la glucosa -un combustible metabólico y no una hormona-, la “secreción interna” del hígado: pero él fue más allá y habló de la homeostasis o equilibrio de ese medio interno hormonal.

Poco después en Londres, Addison (www.ihm.nlm.nih.gov) describió la enfermedad que lleva su nombre; las suprarrenales eran una de las tantas glándulas en que numerosos anatomistas habían fracasado en demostrarles un conducto excretor; pero no fue sino hasta 1889 cuando la endocrinología tomó cuerpo, pues Charles Edouard Brown-Sequard, discípulo de Bernard y a la sazón presidente de la Sociedad de Biología de París, dio a conocer los resultados de su sensacional aunque falaz experimento: su esposa y él se habrían “rejuvenecido” al usar inyecciones de jugo testicular canino. El gran despliegue publicitario que se le dio a la información despertó mucho interés en este campo.

Los antiguos habían usado la organoterapia, mas no con la idea de que hubiera sustancias activas en las vísceras sino en la creencia de que un órgano enfermo podía ser curado por la ingestión del mismo órgano, pero sano (Similia, similibus….)Así los egipcios prescribían pene de asno molido para curar la impotencia y los romanos –tal vez mejor encaminados-, testículos del mismo animal para curar la afección. Como los egipcios empleaban hiel y otros componentes del mismo animal para tratar las más disímiles afecciones, el historiador Guthrie afirma que por lo visto “ el farmacéutico de aquellos tiempos era también un hábil cazador”. Y fue en esa época cuando se escribió el Papiro de Kahum, que parece ocuparse de los trastornos vaginales y uterinos, como si fuera un texto de ginecología.

Pero hasta el siglo XVII, llamaban al ovario “el testículo femenino”, aunque le asignaban una función reproductiva correcta pues debían “ regar el útero a la manera de un jardín, para que el suelo sea fértil y el semen masculino pueda germinar”.

Vesalio, Falopio, Fabricio, Malpighi, Haller, De Graaf y Baer están en la lista de famosos anatomistas e investigadores que estudiaron el aparato genital femenino. Vesalio en su “Fabrica” critica a Galeno; en el tomo V, donde habla de “los órganos de la generación”, hace un progreso muy considerable en el conocimiento de los genitales masculinos y femeninos así como en la anatomía del útero grávido. Falopio, su sucesor en Padua, rectifica algunos asertos de la “Fabrica”, es crítico más asiduo de Galeno y más perfecto que Vesalio en sus descripciones anatómicas como las de las trompas que llevan su nombre. Fabricio De Aquapendente se considera el fundador de la embriología comparada moderna y de la misma fisiología pues a la morfología genética consagró toda una serie de investigaciones sobre la formación del feto en el útero y el pollo en el huevo. Los inmunólogos lo recuerdan por la Bolsa de Fabricio. Fue De Graaf en 1672 sin embargo el que hizo una descripción magistral del folículo que lleva su nombre, cuya secreción se llamaría siglos mas tarde “foliculina” para referirse al estradiol, el estrógeno predominante en la mujer en su etapa reproductiva; Baer descubrió luego el óvulo de los mamíferos, falsamente identificado hasta entonces con el folículo de De Graaf.

En el siglo XIX hubo varias observaciones que sugerían una secreción endocrina del ovario. Negri planteó que la menstruación dependía de la formación ovárica; Kundrat y Engelmann informaron las variaciones cíclicas del endometrio y Lataste las de la mucosa vaginal. Loeb reconoció que la función del cuerpo lùteo era la de modificar el endometrio de modo que pudiera realizarse la implantación del óvulo. Kisch en 1874 estudió los cambios que ocurrían en la menopausia y 20 años más tarde Marie Bra, una estudiante de Brown-Sequard sugirió que las secreciones ováricas podrían usarse para tratar la insuficiencia de este órgano. Luego sería Regis el que declararía haber curado un caso de psicosis menopàusica mediante la administración subcutánea de tejido ovárico.

Durante los años siguientes se usaron varias preparaciones en terapéutica, entre ellas ovarios crudos, jugo de ovarios, ovarios en polvo y tabletas de ovario en polvo.

Estos preparados opoterápicos tenían una variedad de indicaciones, entre ellas la menopausia fisiológica y la quirúrgica, la obesidad y la dismenorrea. El éxito de estas preparaciones fue variable, ya que muchos de estos extractos eran inertes o tenían muy poca actividad estrogènica.

En 1897, John Beard de la Universidad de Edimburgo sugirió que la ovulación era suprimida en mamíferos con la preñez avanzada y que el cuerpo lùteo desempeñaba una función necesaria en esta supresión. Durante las siguientes dos décadas varios investigadores dilucidaron la función del cuerpo lùteo y en general del ovario.

Charles Edouard Brown- Sèquard (1817-1894) fue básicamente un neurólogo experimental recordado en los textos de medicina por el síndrome (idealizado, pues en la clínica no se observa tan perfecto) de la hemisecciòn medular que lleva su nombre; fue uno de los padres de la endocrinología, algo que tuvo en común con Claude Bernard, francés y literato frustrado como él, pero no-obstetra, profesor del idioma gàlico o ideólogo político, como si lo fue aquel investigador formidable, mauritano de nacimiento, americano y francés por sus padres y endocrinólogo por pura casualidad, como lo demuestra su anecdotario. Comprobó Brown-Sèquard que la adrenalectomìa experimental ocasiona la muerte de los animales; pero como dicha aseveración no pudo ser reproducida por otros, atribuyó entonces el fallecimiento de los animales a la gravedad de la intervención, es decir, que no se debía a una insuficiencia suprarrenal aguda completa y real. Cuando en su senectud creyó ver que la administración de extracto testicular mejoraba a los conejos seniles, él y su esposa se lo auto administraron, para luego informar acerca de los excelentes resultados en la Sociedad de Biología de París en 1889. Según él, en aquel preparado estaba la fuente de la eterna juventud, ya que se había rejuvenecido ¡al menos 40 años! Este erróneo mensaje publicado de inmediato en francés en un importante medio científico, originó sin embargo el nacimiento de la endocrinología, y a juzgar por los avisos que he encontrado en el primer número de los Anales Franceses de Endocrinología en 1939, eran básicamente las hormonas sexuales las que en aquella época campeaban en la opoterapia.

El interés en estos tópicos hizo posible experimentos que hoy día no se permitirían por antièticos. Un médico residente de la prisión de San Quintín de nombre Leo L. Stanley, trasplantó testículos de los recién ejecutados en otros prisioneros, algunos de los cuales dijeron que se habían curado de una impotencia. Algunos cirujanos se volvieron ricos trasplantando testículos, que terminaron siendo de diversos mamíferos (venados, chivos, micos); otros investigaron las propiedades androgènicas de material obtenido de testículos animales y de orinas de voluntarios.

Doisy y Butenandt comunicaron en 1929, cada cual por su lado, el aislamiento de la estrona de la orina de mujeres embarazadas y al año siguiente se descubrió la estructura de la estrona cristalizada. Doisy descubrió también el estradiol y el estriol, y aunque fue un experto en hormonas sexuales habiendo escrito dos autorizados libros sobre el tema, curiosamente se vino a ganar el premio Nóbel de Medicina en 1943 por sus estudios sobre la vitamina K (que encontró en la alfalfa y en el pescado) y por describirlo como un terpeno denominado filoquinona; Adolf Butenandt por otro lado ganó diez años más tarde el premio en Química, por su trabajo con las hormonas sexuales. Había por ejemplo aislado unos cuantos miligramos de androsterona de 15.000 litros de orina de un policía. Con fondos suministrados por la Schering alemana, y con la colaboración de G. Hanisch, desarrolló métodos sintéticos para preparar testosterona, hormona aislada de los testículos en forma cristalina por Karoly G. David y Ernst Laqueur. Otros que trabajaron en la testosterona fueron los científicos de Ciba en Suiza, Leopold Rusicka (quien compartió el Nóbel de Química con Butenandt) y A. Wettstein.

En 1935 se aisló el 17- beta estradiol, considerado el estrógeno natural más potente, y esto se logró a partir de 4 toneladas de ovarios porcinos; de esta enorme cantidad de tejido, sólo se sacaron 10 mg de hormona cristalizada por McCorquelades.

En el mismo 1929 se descubrió la progesterona –el elemento activo del cuerpo lùteo-, y en 1934 Carl Slotta y sus colegas en Breslau identificaron su estructura.

Mención aparte merecen los trabajos de Asheim y Zondek, quienes en 1928 observaron que la orina de las mujeres embarazadas tenía una potente actividad estrogènica. Posteriormente en 1931 ellos mismos descubrieron grandes cantidades de sustancias estrogènicas en la orina de yeguas preñadas, la cual es actualmente la fuente de los estrógenos equinos conjugados. Los primeros esteroides que se reconocieron en dicho preparado fueron el sulfato de estrona (48%), el sulfato de equilina (26%) y el sulfato de 17-alfa dihidroequilina (15%).

El primer medicamento estrogènico que lanzó Ayerst en el Canadá, en asocio con investigadores de la Universidad de McGill fue el Emmenin, un estrógeno oral de poca potencia, obtenido de la orina de mujeres que se encontraban en el tercer trimestre del embarazo. Además de su baja actividad era un producto costoso, con olor y sabor desagradables.

En 1937, los científicos de Ayerst descubrieron que el estrógeno urinario de las yeguas que están entre el 4º y el 9º mes de los 11 meses que dura su preñez, es dos y media veces más potentes que el obtenido de la orina humana.

Como la cantidad y tipo de los estrógenos urinarios varían de mes a mes en el embarazo de dichas yeguas, para poder garantizar potencia y composición uniformes hay que mezclar y refinar material de cada lote cada año, para poder obtener variaciones no mayores del 3%.

En 1941 se lanzó el Premarin en el Canadá y un año más tarde en la Unión Americana. Su nombre se deriva de “Pregnant Mares Urine”. Basados en la información química, de fabricación y controles aceptados para aquella época, la Administración de Alimentos, Drogas y Cosméticos aprueba la indicación de terapia de suplencia hormonal para la menopausia.

El dietilestilbestrol es el primer estrógeno sintético que Dodds y Lawson descubren en 1938. Su uso fue masivo, pero décadas más tarde debió ser retirado del mercado, ya que las hijas de las madres que lo tomaron, padecieron de una alta frecuencia de cáncer vaginal. También se observó en 1938 que el agregar un grupo etinil en la posición 17 le confiere actividad al estradiol para su uso en la vía oral.

Fellner en 1913 y Butenandt en 1934, lograron el primer preparado del cuerpo lùteo capaz de producir cambios endometriales y su síntesis parcial respectivamente.

En los años 30 y 40, las hormonas sexuales, principalmente las estrogènicas, se utilizaron en el tratamiento de los síntomas menopàusicos, supresión de la lactancia después del parto, tratamiento del cáncer de la próstata y para evitar los desenlaces adversos del embarazo.

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