|Domingo, septiembre 21, 2014

Capítulo IX: Hiperprolactinemia  

Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

La prolactina es una hormona indispensable para la conservación de las especies, ya que de ella depende la supervivencia del recién nacido; permite a través de la lactancia pasar todos los nutrientes indispensables para el niño después de su nacimiento. La relación entre la lactancia y la amenorrea fue descrita por Hipócrates quien demostró la relación de la falla menstrual con la lactancia no puerperal. En 1970 se identificó la molécula de la prolactina y muy pronto pudo ser aislada de la hipófisis humana; posteriormente se desarrolló el radioinmunoanálisis específico que ha permitido conocer su estructura, su fisiología y sus alteraciones lo cual permitió comprender que solo un porcentaje de las hiperprolactinemias cursan con galactorrea y que a su vez no todas las galactorreas tienen hiperprolactinemia.

Durante la vida reproductiva de la mujer existen dos períodos de hiperprolactinemia fisiológica: la gestación y la lactancia. Durante el embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma simultánea el número y el tamaño de las células lactotropas en la hipófisis anterior. Este aumento de la función lactotropa se produce como resultado del incremento en los niveles de estrógenos. En el feto la prolactina plasmática sigue cambios similares paralelos a los niveles de estrógenos. Los estrógenos intervienen en el metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminérgico se encuentra disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo de los estrógenos sobre la célula lactotropa incrementando su capacidad de síntesis y su respuesta a los estímulos liberadores.

Fisiología de la Prolactina

La prolactina es un polipéptido que contiene 198 residuos de aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura está plegada para adoptar una forma globular y los pliegues están conectados por tres uniones disulfuro. Su secuencia es homóloga a la de la hormona de crecimiento y al lactógeno placentario. El gen de la prolactina está localizado en el cromosoma 6, cerca al sitio del gen del HLA. En la hipófisis los lactotropos constituyen del 40 al 50% de la población celular total; están ubicados principalmente en el ala posterior de la adenohipófisis. Se han caracterizado dos tipos principales de lactotropos; uno con alto potencial de reposo que es sensible a la TRH e insensible a la dopamina y otro con un bajo potencial de reposo que es insensible a la TRH y sensible a la dopamina. Estas diferencias de los lactotropos pueden estar relacionadas con el ciclo celular intrínseco de las actividades secretoras.

En la hipófisis la prolactina está regulada no solo por el hipotálamo sino por factores autocrinos y paracrinos. Las hormonas periféricas como los estrógenos, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los glucocorticoides son potentes moduladores de la síntesis y liberación de la prolactina y de la expresión de su gen. La dopamina actúa sobre los lactotropos inhibiendo la producción de prolactina a través de un receptor específico de membrana; el receptor actúa a través de las proteínas G, disminuyendo la liberación de la prolactina y la transcripción del RNA mensajero. La señal transmembrana, cuando la dopamina está ausente, lleva a una rápida liberación de prolactina; este proceso involucra las vías efectoras de la adenilciclasa con la formación del segundo mensajero AMPc y fosfolipasa C, generando la formación de fosfato de triinositol y diacilglicerol.

Estudios tanto in vivo como in vitro sugieren que el ácido gamma-amino butírico (GABA) puede actuar también como factor inhibidor de prolactina. Su actividad es mucho menor que la de la dopamina. Una diferencia importante es que la dopamina permite que los lactotropos almacenen la prolactina recién sintetizada, la cual puede ser liberada con rapidez cuando cede el efecto supresor de la dopamina; esto no se observa con el GABA. Se ha propuesto que el GABA puede actuar de forma episódica en respuesta a ciertos estímulos en lugar de ser secretado de manera constante hacia la sangre portal.

Se han sugerido varias sustancias como posibles factores liberadores de la prolactina entre las cuales se encuentran la TRH, el péptido intestinal vasoactivo y la angiotensina II. Hay receptores específicos de membrana para TRH en los lactotropos; su acción se refleja en un aumento rápido en la transcripción del gen de la prolactina. El estradiol induce el aumento preferencial de la liberación basal y estimulada por la TRH de la prolactina. La liberación de prolactina inducida por TRH puede ser modulada por las hormonas tiroideas, el estradiol y las drogas antitiroideas. La evidencia experimental demuestra que las dosis más bajas que son capaces de inducir la liberación de TSH también aumentan los niveles de prolactina.

La acción del péptido intestinal vasoactivo sobre la liberación de prolactina está mediada por la estimulación de la liberación de la oxitocina. En la hipófisis parece intervenir sobre la acción inhibitoria de la dopamina sobre el sistema del AMPc. Además es producido en forma local en los lactotropos y en experimentos se ha logrado demostrar que directamente induce la liberación de prolactina.

La angiotensina II también actúa sobre un receptor específico del lactotropo. Su actividad liberadora de prolactina es más potente y rápida que la de la TRH; su acción es breve. Otra sustancia posiblemente implicada es la serotonina. Los opioides endógenos posiblemente actúan interfiriendo en el recambio de dopamina en las neuronas túbero-infundibulares.

La liberación de la prolactina no está regulada por señales de retroalimentación negativa desde los tejidos blanco periféricos; la retroalimentación de asa corta sobre la liberación hipotalámica de dopamina tiene gran importancia.

Son varias las sustancias posiblemente implicadas en el control paracrino de la secreción de prolactina. Los glucocorticoides tienen un efecto negativo sobre la secreción, posiblemente mediado por interferencia con la proteína fijadora del DNA, con lo cual reduce la transcripción del gen; esto podría explicar la asociación de hiperprolactinemia con unos estados de hipercortisolismo. La vitamina D tiene acción inhibitoria sobra la acumulación del RNA mensajero de la prolactina y su liberación en una línea celular hipofisiaria.

Los estrógenos estimulan de una manera significativa la síntesis y liberación de la prolactina en la hipófisis; este efecto parece depender de dosis y duración. Este efecto puede tener varias explicaciones posibles: la unión de los estrógenos con su receptor en la superficie del lactotropo lleva a la activación de la transcripción del gen y a la acumulación del RNA mensajero de la prolactina; el efecto antidopaminérgico parece ser secundario a una interferencia con el receptor de la dopamina que no logra activar la proteína G; los estrógenos regulan hacia arriba los receptores para TRH en los lactotropos.

Cuando las células han sido estimuladas previamente por estrógenos, al administrar progesterona se logra la liberación aguda de prolactina. Este efecto no es directo sobre los lactotropos sino mediado posiblemente a través del aumento en la liberación de gonadotropinas.

La prolactina es secretada en pulsos de amplitud variable superpuestos a una liberación basal continua. La secreción diaria es de aproximadamente 350 mg; su vida media es de 50 a 60 minutos. La concentración plasmática más elevada se presenta en la noche durante el sueño; después de la primera hora de haber despertado su concentración cae en forma rápida, llegando a su nivel más bajo hacia el final de la mañana. Con la ingesta de alimentos ricos en proteínas en el almuerzo se observa una liberación masiva de prolactina concomitante con el aumento de cortisol.

El estrés producido por cirugía, ejercicio físico, hipoglicemia, anestesia general induce un aumento en la tasa de secreción de la prolactina. Algunos trabajos han mostrado un aumento en su secreción con las relaciones sexuales.

Prolactina en embarazo y lactancia

La prolactina influye en la diferenciación final del epitelio alveolar a células maduras, pero esto solo se logra después de una estimulación previa con cortisol e insulina; además se requiere de una cantidad mínima de hormona tiroidea.

Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal hasta 200 o 400 ng/ml al término; este aumento empieza hacia las 8 semanas en forma simultánea con el incremento en los estrógenos. Se cree que el aumento en la secreción de prolactina es debido a la supresión que los estrógenos producen sobre la dopamina y por estimulación directa de la transcripción del gen de la prolactina en la hipófisis.

Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y está disponible para iniciar la lactancia, durante el embarazo solo se produce calostro compuesto por células epiteliales descamadas. La lactancia como tal se encuentra inhibida por la progesterona que interfiere con la acción de la prolactina sobre su receptor. Tanto los estrógenos como la progesterona son necesarios para la expresión del receptor lactogénico. Se cree que los niveles elevados de estrógenos pueden bloquear la acción de la prolactina. Al parecer el IGF-I puede jugar algún papel a través de la inducción en la síntesis de caseína.

En ausencia de la prolactina no hay síntesis de caseína, proteína indispensable en la leche. El gatillo que dispara la producción de leche dentro de la célula alveolar es la supresión rápida de los estrógenos y progesterona después del parto. La depuración de prolactina es mucho más corta en este momento, necesitando hasta 7 días para llegar a los niveles previos al embarazo cuando no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera semana postparto los niveles disminuyen más o menos a la mitad. La succión produce un aumento en la concentración de prolactina, estímulo indispensable para iniciar la producción de leche. Dos a tres meses postparto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 veces después de la succión. El mantenimiento de la producción de leche en niveles elevados es dependiente de la acción conjunta de la hipófisis anterior y la posterior; la succión induce la liberación de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez sostiene la síntesis de caseína, ácidos grasos y lactosa, además de mantener el volumen de secreción; la oxitocina hace contraer las células mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando una mayor secreción de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succión.

Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una protección anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando están aumentados los niveles de prolactina por el efecto de la succión, se encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolición de los picos de LH. La secreción de estrógenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo ser central sino ovárico, afectando la función de las células de la granulosa disminuyendo la síntesis de progesterona. También puede alterar la relación testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato androgénico para la aromatización. En todo caso, parece que la acción central es la más importante; los niveles elevados de prolactina inhiben la secreción pulsátil de GnRH, por el asa corta de retroalimentación sobre la dopamina.

La evidencia experimental en mujeres durante la lactancia ha demostrado que el bloqueo de los receptores de dopamina o la administración de agonistas de los opioides no siempre afecta la secreción de gonadotropinas.

Las concentraciones de prolactina en el líquido amniótico aumentan en forma paralela a los niveles sanguíneos maternos hasta la décima semana de embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad significativa. Esta prolactina del líquido amniótico es un producto decidual, transferido por receptores en el amnios hacia el líquido amniótico, para lo cual se requiere la integridad del amnios, el corion y la decidua. La síntesis decidual de prolactina es iniciada por la progesterona, pero una vez que se ha establecido la decidualización, su síntesis continúa incluso en ausencia de los esteroides sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos en la regulación de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-I. Se postula que el papel que juega la prolactina en el líquido amniótico es regular el transporte de sodio y agua evitando la deshidratación del feto.

La prolactina interviene en muchos eventos bioquímicos durante el embarazo. En el feto influye sobre la síntesis del surfactante pulmonar y la prolactina decidual modula la contractilidad del músculo liso uterino mediada por prostaglandinas. También contribuye a evitar el rechazo inmunológico del concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

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