|Sábado, octubre 25, 2014

Capítulo V: Síndrome de Anovulacion Crónica  

Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.
SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios

La anovulación es un trastorno con múltiples manifestaciones clínicas, tales como amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e infertilidad. Son también diversos los nombres que se han utilizado para denominar este síndrome, entre los cuales se encuentra con frecuencia en la literatura el de Síndrome de ovarios poliquísticos. Las consecuencias a largo plazo de la anovulación son de gran importancia para el ginecólogo, por el impacto que puede tener sobre el endometrio y el seno principalmente.

Para que la ovulación suceda se requiere una serie de eventos perfectamente coordinados entre el hipotálamo, la hipófisis y el microambiente ovárico; cualquier alteración en alguno de estos niveles puede conducir a la anovulación.

Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrógenos, progesterona e inhibina inducen una respuesta de retroalimentación positiva a nivel central, permitiendo un aumento en la secreción de FSH. La producción de FSH es indispensable para el crecimiento inicial del folículo; existen factores autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folículo a la gonadotropina, que permiten que el microambiente ovárico, inicialmente androgénico, pase a ser dominado por los estrógenos. La acción conjunta de la FSH, los estrógenos y la activina induce la aparición de receptores para LH en las células de la granulosa, preparando el folículo para el momento ovulatorio. El aumento constante de estrógenos ejerce un efecto de retroalimentación positiva a nivel hipofisiario, induciendo la aparición del pico de LH, necesario para la ruptura folicular, la expulsión del óvulo y la formación del cuerpo lúteo. Si no hay embarazo, se pierde la función del cuerpo lúteo, que conduce a la disminución de hormonas y al comienzo de un nuevo ciclo.

Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado desarrollo folicular. En la fase folicular temprana la activina juega un papel importante al estimular la acción de la FSH sobre la aromatasa, además de participar en la inducción de receptores para FSH y LH; en forma simultánea suprime la producción de andrógenos en la teca. En la fase folicular tardía disminuye la producción de activina y aumenta la de inhibina; esto promueve la secreción de andrógenos en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta el sustrato para la producción de estrógenos en las células de la granulosa. En este momento el principal papel de la activina es impedir la producción de progesterona y por ende la luteinización prematura.

En consecuencia, la ovulación es el final de un mecanismo complejo, por un lado gobernado por un sistema hormonal que transmite señales entre el sistema nervioso y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos que ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del folículo destinado a ovular. La alteración del ciclo puede ser debida a algún trastorno en el papel que desempeña alguna de estas sustancias o a una inhabilidad de responder a las señales adecuadas.

Se puede decir que el ovario es, en principio, un órgano productor de andrógenos. El cambio cíclico del folículo depende de la capacidad que tienen las células de la granulosa de convertir estos andrógenos a estrógenos, gracias a la aromatización. El aumento de los estrógenos produce la señal adecuada para la ovulación. Esta señal se puede perder por el aumento en la producción extraglandular de estrógenos o por estimulación inapropiada, llevando a la anovulación. Esto implica que los niveles de estrógenos se vuelven relativamente constantes y los de andrógenos, producidos en el estroma y la teca, o se mantienen o aumentan.

En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrógenos proviene de la producción ovárica de estradiol y en menor proporción de la conversión periférica de androstendiona a estrona y de la conversión de testosterona y estrona a estradiol.

Defectos Centrales

El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante la presencia de los mecanismos de retroalimentación intactos. Aunque no es fácil su comprobación, la inadecuada función del hipotálamo puede ser responsable de la falla ovulatoria. Para que exista una adecuada liberación pulsátil de las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación por parte de la GnRH. Hay varias situaciones clínicas en las cuales se presenta la inhibición de los pulsos de GnRH, tales como estrés, ansiedad, anorexia nerviosa y pérdida rápida de peso; en estos casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo cual se inhibe la ovulación.

Existe un síndrome claramente definido de anovulación de origen central: la hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se inician con la fase lútea insuficiente, luego la anovulación y finalmente, cuando hay supresión total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno será analizado con detalle en otro capítulo.

Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos: las disfunciones hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central – hipotálamo.

Disfunción hipotálamo – hipofisiaria

El ejemplo clásico de la alteración hipotalámica que lleva a desórdenes del ciclo menstrual es el Síndrome de Kallman. Esta es una alteración más frecuente en hombres, que cursa con hipogonadismo hipogonadotrófico, acompañado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y causado por una falla en la migración de las neuronas productoras de GnRH desde la placa olfatoria.

Al no existir una adecuada producción de gonadotropinas, la secreción de esteroides sexuales también es baja. La penetrancia del defecto es variable, por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual, hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de consulta es la amenorrea primaria.

El diagnóstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente bajos de FSH y LH, con una pobre respuesta a la administración exógena de GnRH. Siempre se debe descartar la presencia de una masa hipotalámica o hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o resonancia magnética nuclear.

Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulación y embarazo en un alto porcentaje de casos utilizando gonadotropina menopáusica humana.

TABLA 5.1
Causas de hipopituitarismo hipotalámico

  • Compresión o destrucción del hipotálamo por tumores
  • Craneofaringioma
  • Germinoma (Pinealoma ectópico)
  • Glioma
  • Enfermedad de Hand-Schuller-Christian
  • Quiste dermoide y teratoma en línea media
  • Tumor del seno endodérmico
  • Tuberculosis y sarcoidosis
  • Metástasis
  • Trauma cráneo-encefálico
  • Irradiación

 

Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación crónica y a la amenorrea de origen central se pueden agrupar bajo el nombre de Hipopituitarismo hipotalámico. Este término hace referencia a la falla en la liberación de las gonadotropinas por ausencia del estímulo de los factores liberadores hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o comprometer la producción de todas las hormonas hipofisiarias (panhipopituitarismo). La alteración del hipotálamo puede ser secundaria a compresión, infiltración o destrucción. Las principales características clínicas de estas alteraciones son la hiperprolactinemia por falta del efecto inhibidor de la dopamina, los trastornos visuales y la diabetes insípida. Son muchas las causas que pueden llevar a esta disfunción hipotalámica y que se encuentran resumidas en la Tabla 5.1.

El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablación quirúrgica o radiológica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipófisis. En medicina reproductiva el más importante es el infarto, con mayor frecuencia secundario a hemorragias profusas en el post-parto, conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede presentar también la necrosis en forma espontánea en mujeres perimenopáusicas.

En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las más frecuentes la ausencia de lactancia, la pérdida de fuerza y la hipotensión persistente. Posteriormente además de la amenorrea, hay pérdida del vello púbico y el axilar.

Disfunción Sistema Nervioso Central y el Hipotálamo

Se ha demostrado que el estrés puede inducir la disfunción reproductiva. Se ha postulado que es secundario al aumento del factor liberador de corticotropina y los opioides endógenos. El aumento de estas sustancias se traduce en una disminución, tanto en frecuencia como en amplitud, de los pulsos de GnRH. Las características hormonales que exhiben estas pacientes son similares al estado prepuberal.

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