REVISTA DE GASTROENTEROLOGIA 

Causa necesaria suficiente o multicausalidad (4,9): una exposición conocida como la causa para producir un desenlace en grupos, puede ser necesaria, suficiente, ambas, o ninguna, del desenlace en un individuo particular. Una exposición dada se considera como causa necesaria del desenlace, si el desenlace no ocurre en su ausencia.Una causa es suficiente si ésta siempre produce en todos los individuos el desenlace, sin requerir la presencia o ausencia de otros factores. Por ejemplo, la exposición al virus de la inmunodeficiencia humana es una causa necesaria para el desarrollo del SIDA, pero no es suficiente; las condiciones nutricionales, la edad de adquisición del virus, la forma de contacto y las condiciones de vida, juegan un papel importante en determinar si las personas expuestas llegan a ser infectadas. Estos factores se denominan modificadores del efecto, ya que ellos modifican el efecto de la exposición entre los individuos dentro de un grupo. En términos biológicos, nosotros referimos a tal relación como sinergismo; estadísticamente, la relación se identifica por demostrar una interacción entre los factores. La infección por rubéola intrauterina, durante el período crítico del primer trimestre del embarazo, es una causa suficiente para inducir retardo del crecimiento intrauterino en todos los sujetos no inmunes; no se requieren otros factores. Sin embargo, la infección por rubéola intrauterina no puede ser considerada como una causa necesaria para la aparición de retardo de crecimiento intrauterino, ya que otros factores como la desnutrición o el hábito de fumar también la pueden producir.

Para que la exposición sea necesaria y suficiente como causa, su relación con el desenlace debe ser perfectamente específica, cabeza a cabeza, uno a uno. En otras palabras, el desenlace nunca ocurrirá en una persona si no ha sido expuesto al factor causal.Nosotros podemos entonces considerar la exposición como la causa del desenlace. Este tipo de vínculo específico entre exposición y desenlace es extremadamente raro. Originalmente se pensó que la relación entre microorganismos y enfermedades infecciosas específicas correspondía a una relación uno a uno;esta fue la base esencial para formular los famosos postulados de Koch pero, como hemos podido ver por la inclemente evolución del conocimiento, aún el bacilo que el mismo Koch descubrió (el bacilo de la tuberculosis)no produce automáticamente la infección en personas expuestas al mismo.

Ciertamente algunas mutaciones genéticas, por ejemplo,las alteraciones en el gen de la adenomatosis familiar del colon (FAP), son algunos de los escasos ejemplos donde la causa es suficiente y necesaria para producir el desenlace, en este caso, cáncer de colon.

Pero como vimos en la sección precedente, el comportamiento del mundo real en general y del biológico en particular, responde más adecuadamente al patrón de causalidad como multifactorial; las causas únicas no son ni necesarias ni suficientes para inducir un desenlace en un individuo particular. Esto puede  ser lo que ocurre con la infección por H.pylori y la concomitante ingesta alta de sal, la baja ingestión de anti-oxidantes, como los beta carotenos y la vitamina C, y la base de la predisposición genética, dada por alteraciones en el gen E-cadherin; todos pueden contribuir formando la red causal del cáncer gástrico.

Probabilidad e incertidumbre (4): la mayoría de las personas se han quedado en la forma ancestral de pensamiento determinista mecanicista, acerca de la causalidad en términos dicótomos:“la exposición causa el desenlace o no ”. Los médicos, en particular, tienden a pensar de esta manera, ya que muchos de los elementos que estos observan y las decisiones que toman son dicótomas. Un paciente vive o muere, un cirujano decide operar o no operar. Trasladado al comportamiento biológico de la naturaleza, una exposición es o no la causa,y un ser omnicientífico podría conocerla con exactitud. Afortunada o infortunadamente, nosotros los mortales nunca podemos estar mas allá de la certeza de que todo es incierto. Lo único que no cambia es el cambio. La absoluta prueba máxima de causalidad es un imposible, elusivo, y la determinación de causalidad inevitablemente involucra un componente de probabilidad e incertidumbre, más que de certeza total. El hecho de que la causalidad es más un continuo que un dicótomo, no necesariamente debe producir sentimientos de nihilismo o parálisis. La probabilidad no necesita ser 100%segura para justificar una acción. Los médicos pueden establecer intervenciones terapéuticas para combatir que luzcan razonablemente probables, por ejemplo, suministrar bolos de esteroides en neuropatías autoinmunes agudas y letales.

Para decidir que la exposición causa el desenlace, es un requisito indispensable hacer un análisis de probabilidad.La probabilidad de causalidad puede ser analizada respondiendo tres preguntas diferentes que exploran la relación entre la exposición y el desenlace.

1. Análisis de la potencialidad de la causalidad (4,9): ¿ Cuál es la probabilidad de que la exposición pueda,al menos en ciertas personas y bajo ciertas circunstancias, causar el desenlace?: la solución de este interrogante no está limitada a un individuo en particular. Su respuesta usualmente requiere el análisis de grupo o poblaciones de suficiente tamaño, para poder determinar la probabilidad de un efecto modificador apropiado. Los datos obtenidos en este tipo de análisis se basan en estudios epidemiológicos sobre poblaciones.Si una intervención,que reduce o elimina la exposición, baja el riesgo (cuando es dicótoma)o baja el grado (cuando es continua)del desenlace en una población dada, la exposición podría causar el desenlace en dicha población. En vista de que el componente condicional “podría ”no puede conocerse con absoluta certeza, algún grado de probabilidad debe ser asignado a esto.Esta afirmación sugiere dos importantes e interrelacionados hechos de la probabilidad. Primero, un diseño experimental a través de un estudio clínico aleatorio suministra la evidencia más fuerte a favor o en contra de la causalidad; y, segundo, éste produce una predicción en la cual la intervención sobre la exposición debe inducir un cambio en el desenlace. Tradicionalmente, los estudios epidemiológicos se preocupan por responder la probabilidad y los elementos relevantes que pesan sobre la evidencia, obtenidos con la realización de dichos estudios, han sido discutidos ampliamente; es notable la investigación de Sir Austin Bradford-Hill. Aunque Hill no conceptualizó la causalidad en términos probabilísticas, la evidencia epidemiológica más sólida para favorecer la causalidad es superior a mayor probabilidad.Estos criterios que modificaron y ampliaron las guías descritas por Koch, fueron diseñados para enfermedades no infecciosas y con periodo de exposición largo, han sido modificados y complementadas más recientemente por el Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística de la Universidad de Mc Master (10)(Tabla 1).

Tabla 1.Nueve pruebas diagnósticas para causalidad.  

Analizaré cada uno de los ítems, buscando la relación entre la infección por Helicobacter pylori y el desarrollo del cáncer gástrico según los últimos adelantos de la ciencia (state of the art ).

A. ¿ Existe evidencia obtenida de experimentos aleatorios en humanos?: la respuesta actualmente es no (11); hasta el momento, los tipos de evidencia para medir la asociación ente H.pylori y cáncer gástrico distal han sido obtenidos a través de estudios de casos y controles, de estudios de cohortes, de asociaciones socio-económicas y geográficas, modelos experimentales en animales y muy escasos estudios de intervención .

Si analizamos el riesgo relativo indirecto-RRI (odds ratio )para la asociación entre el H.pylori y el cáncer gástrico,en 35 estudios de casos y controles (11), o el riesgo relativo (RR)para 8 estudios de cohorte como se muestra en la Figura 1,el promedio de los mismos es de 2,04.

Tomada de Huang,1998 (12)

Figura 1.RRI por H.pylori y cáncer gástrico.

Algunos estudios indican que realmente existe alguna asociación entre el H.pylori y el cáncer gástrico; pero, otros no lo demuestran.Los valores de RRI mayores de 1,0 sugieren que el H.pylori incrementa el riesgo de cáncer gástrico,mientras que, valores de RRI inferiores a 1,0 indican que el H.pylori protege contra el desarrollo de cáncer gástrico. Es importante tener en cuenta que, como convención universal, se estima que un RRI es significativo para invocar causalidad cuando es mayor de 4,0; además, es fundamental recalcar que 41 de los 43 estudios tuvieron intervalos de confianza que cruzaron el 1,0, lo que se debe interpretar como que en algunos pacientes la infección por el H.pylori favorece la aparición de cáncer gástrico, pero también, que en otros pacientes la infección por el H.pylori previene el desarrollo de cáncer. Si hacemos una sumatoria acumulada de los datos, parece ser que la infección por el H.pylori tiende a incrementar en algunos pacientes sólo en dos veces el riesgo de cáncer gástrico distal. Es de anotar que en estos estudios no se especifica el tipo de H.pylori y este hecho es fundamental, ya que la asociación es mayor cuando se trata de H. pylori con Cag A positivo y, es nula o similar a no estar infectado,cuando es el H.pylori con Cag A negativo. Se debe resaltar que con el H.pylori se han encontrado asociaciones a través de RR y RRI con una gran cantidad de enfermedades y, en muchas ocasiones, con cifras aún mayores a las encontradas con el cáncer de estomago; es así como el RR entre el H.pylori y los pólipos adenomatosos del colon es de 2,1, y la baja estatura en niños es de 4,3, y la enfermedad coronaria es de 1,06 y la halitosis es de 6,7. Por eso es tan temerario decidir sobre causalidad sólo teniendo en cuenta el parámetro suministrado por estudios analíticos a base de RR o RRI.

Valdría la pena preguntar: ¿Existe alguna diferencia si la edad de los sujetos que desarrollan cáncer es  tenida en cuenta?Huang y cols (12)demostraron que había diferencia; si la edad se incrementaba, disminuía el RRI (Figura 2).La explicación más probable para que se presente esta diferencia probablemente se relaciona con la prevalencia de H.pylori entre los casos y controles. En los casos con cáncer la prevalencia fue de 80 a 90%, independientemente de la edad. Sin embargo,entre los controles la prevalencia de H.pylori incrementa con la edad para llegar a ser casi de 80%cuando se está llegando a los 80 años, patrón de prevalencia que es encontrado en muchas poblaciones,sobre todo en países desarrollados. Las evidencias más sólidas que han obtenido asociación entre H.pylori y cáncer han sido obtenidas de estudios analíticos de cohortes (1). De los seis estudios más representativos (Figura 3), tres demostraron una correlación significativa entre la presencia de H.pylori y el desarrollo de cáncer gástrico distal. Sin embargo, el intervalo de confianza es muy amplio; los otros tres pasan el 1,0 pero el seguimiento de los pacientes en ellos fue significativamente más corto que en los otros, lo que podría explicar parcialmente la diferencia. Si se analizan estos seis estudios más profundamente, se encuentra que el intervalo entre la recolección del suero y el diagnóstico de cáncer gástrico se correlaciona significativamente con el RRI calculado. En sujetos en quienes el intervalo fue menor de 10 años,el RRI calculado fue muy similar a lo encontrado en los estudios retrospectivos de casos y controles, alrededor de 2,0.Sin embargo, si el intervalo entre la recolección del suero y el diagnóstico de cáncer fue mayor de 14 años,el RRI se incrementó a +/-9.

Tomado de Kuipers,1999 (1)	Tomado de Kuipers,1999 (1)
Figura 2.Riesgo relativo indirecto y edad en cáncer gástrico.	Figura 3.Estudios de cohortes.

La explicación propuesta para este fenómeno es que, durante el seguimiento por largo término, la prevalencia de H.pylori disminuye entre los eventuales casos de cáncer y la presencia de gastritis atrófica y metaplasia intestinal. Las conclusiones que podemos sacar de los estudios analíticos referenciados son (1,11):

a. Los datos son consistentes.

b. Los estudios de casos y controles subestiman los riesgos relativos observados en los estudios de cohortes.

c. Los riesgos relativos son mucho más bajos en poblaciones de edad avanzada o cuando el seguimiento en los estudios longitudinales, entre la detección serológica del H.pylori y la aparición de cáncer, es menor de 14 años.

d. Existen múltiples factores potenciales que influyen favorable o desfavorablemente la asociación entre la infección por H.pylori y el cáncer gástrico, entre los que se encuentran : estudios prospectivos vs. retrospectivos, lugar geográfico en el mundo, método diagnóstico empleado para detectar el H. pylori , año de publicación,sexo,edad,etc.(Tabla 2).Ip

Tabla 2.Factores que alteran la asociación entre H.pylori y cáncer gástrico.

B.¿Es fuerte la asociación?¿Es la asociación más fuerte que para otras explicaciones alternativas?: la asociación hasta el momento no es fuerte (1,11,12), ya que ninguno de los estudios más sólidos publicados hasta el momento en la literatura muestra RRI mayores de 3 o 4. También es importante anotar que, en la red multicausal para la aparición de cáncer gástrico, se han encontrado otros factores que pueden participar con una importante fracción causal, entre los cuales uno de los más consistentes es el consumo alto de sal con un RRI de 6,4; la ingesta excesiva de sal produce gastritis y aumenta la replicación celular, lo que es un proceso crítico en el proceso de carcinogénesis. Además, facilita los efectos carcinogénicos de compuestos tóxicos para el ADN como la nitrosoguanidina. Otros factores que contribuyen al proceso de carcinogénesis gástrica son la predisposición genética,la baja ingesta de antioxidantes como ß carotenos y vitamina C, y la comida picante que tiene un RRI de 24,9.

C.¿Otros investigadores han encontrado consistentemente los mismos resultados?: sí (1, 11,12),los estudios realizados a través del mundo son igualmente heterogéneos y muestran en algunas regiones que la infección favorece la aparición de cáncer gástrico y, en otras regiones, que la infección puede proteger el desarrollo del cáncer. De hecho, en poblaciones con H.pylori Cag A positivo, la incidencia de cáncer gástrico ubicado en la parte proximal del estómago es menor que en pacientes con H.pylori negativo o con H.pylori Cag A negativo.

D.¿Se encuentra la relación temporal en una dirección apropiada?: de los estudios analíticos informados (11,12,13), en particular en los estudios de cohorte,se puede inferir que la dirección temporal de la relación entre la infección por el H.pylori y el desarrollo de cáncer es la adecuada. En los tres modelos experimentales publicados hasta el momento,se confirma esta dirección temporal ya que se ha logrado demostrar el desarrollo de cáncer gástrico en 30%de los animales de experimentación 62 semanas después de la infección por H.pylori .

E.¿Existe un gradiente o una relación dosisrespuesta?: hasta el momento no se ha investigado eficazmente este aspecto (14), ya que en la mayoría de los estudios publicados el método empleado para diagnosticar la infección por H.pylori fue por serología y sabemos que el nivel serológico de anticuerpos no necesariamente guarda relación con el número de bacterias que colonizan la mucosa gástrica.

F.¿Tiene la asociación sentido epidemiológico?: los estudios publicados hasta el momento (11,12, 13),que exploran el desarrollo de la asociación entre la infección por H.pylori y la aparición de cáncer gástrico,han sido analíticos (casos y controles y cohortes); estos estudios son altamente susceptibles a ser contaminados con sesgos o factores de confusión. Sin embargo, si su diseño y ensamblaje se ejecuta de una manera adecuada, pueden obtener conclusiones bastantes parecidas a las obtenidas por estudios experimentales aleatorios.La determinación del riesgo relativo directo o indirecto obtenido en dichos estudios marca tendencias a una relación divergente entre favorecimiento y protección de la infección y el subsiguiente desarrollo de cáncer gástrico, pero, es notorio que muchos de ellos tienen intervalos de confianza bastante amplios, lo que supone que quizás podrían haber sido mejores si hubieran involucrado mayor número de casos.

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