LA APOPTOSIS EN LOS PROCESOS PATOLÓGICOS

El cáncer se define como una proliferación celular excesiva y la pérdida de la capacidad de las células para morir. Una célula que sufre una mutación prefiere desaparecer antes que volverse incontrolable y reproducirse aceleradamente. La apoptosis de células con lesión significativa de su material genético representa una forma altruista de cometer suicidio evitando el perjuicio de su huésped. Kerr y Searle comprobaron en 1972, que todos los tumores malignos presentaban apoptosis espontánea de la misma forma que producían mitosis. La regulación de la apoptosis espontánea en los tumores se debe al parecer por proto-oncogenes y genes supresores de tumores. No obstante, en más de la mitad de los tumores sólidos del pulmón, seno y colon, el gen que codifica la proteína p53 se encuentra inactivo. Esto lleva a que no se pueda iniciar el proceso de muerte celular programada y que el tumor crezca indiscriminadamente. Otro tipo de tumores presenta una cantidad excesiva de la proteína Bcl-2, inhibidor del suicidio celular, o producen FasL para evitar la apoptosis mediada por el sistema inmune.

Dosis moderadas de radiación y algunos agentes quimioterapéuticos inducen apoptosis en poblaciones celulares de rápida proliferación y órganos linfoides. La ausencia de un gen normal para producir la proteína p53 o los niveles elevados de Bcl-2 condicionan cierta resistencia a los tratamientos anticancerosos convencionales. Por lo tanto, la terapia genética busca actualmente introducir un gen normal productor de p53 que restaure la capacidad de muerte celular.

El sistema inmunológico debe defender al organismo de los antígenos por medio de la producción de células inflamatorias lo mismo que reconocer sus propios tejidos para no destruirlos. Los linfocitos T son los principales efectores de la respuesta inmune a la invasión por virus y otros patógenos. Es importante conocer que estos linfocitos T pueden ser inducidos a suicidarse en diferentes etapas del ciclo vital. Alteraciones en este mecanismo podrían tener consecuencias nefastas para el húesped.

Las células tímicas se suicidan por apoptosis si no son capaces de producir receptores funcionales o si estos se unen firmemente a los receptores de superficie expresados en el timo evitando así una destrucción autoinmune.Estas células pueden ser también inducidas a la muerte programada si son sometidas a radiación al producir la proteína p53, facilitadora de la apoptosis.

Las células inmaduras precursoras de linfocitos T provenientes de la médula ósea, invaden el timo donde crean receptores que se unirán al antígeno para asegurar el control del agente invasor. Este mecanismo permite la eliminación del agente infeccioso cuando los receptores de dichas células se unen al agente invasor. Sin embargo, una vez se ha resuelto la infección, es deseable que estas células inflamatorias desaparezcan de los tejidos con lo que se evita perpetuar un proceso inflamatorio crónico.

Los linfocitos T maduros circulantes permanecen en estado de reposo hasta cuando son activados a producir citoquinas cuando se unen al antígeno. Los linfocitos T que han sido activados por un agente infeccioso permanecen en la circulación por algunos días hasta que cumplen su función y son programados luego a morir por apoptosis.

Algunas enfermedades autoinmunes se explican por un defecto en el sistema para eliminar los linfocitos que reaccionan contra los tejidos propios. La respuesta inflamatoria inicialmente leve puede destruir tejidos extensos del huésped cuando estos episodios se repiten. La señal de muerte celular apoptósica mediada por Fas resulta en la desaparición de células T autorreactivas. En entidades clínicas como la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso sistémico se ha demostrado un retardo en la muerte celular programada de los linfocitos autorreactivos. Por lo tanto, el proceso inflamatorio se perpetúa por un período más largo. A nivel molecular se ha encontrado que posiblemente estos linfocitos autorreactivos bloqueen el FasL impidiendo que se active el programa de muerte celular. En consecuencia, se podrían diseñar algunas intervenciones terapéuticas administrando en las articulaciones enfermas compuestos con moléculas activadoras de Fas.

Cuando un virus invade una célula busca que su nuevo huésped produzca únicamente las proteínas que son vitales para producir más virus. Esto llevaría a la muerte de la célula y por lo tanto su propia destrucción. Por lo tanto, algunos virus han evolucionado para inhibir la muerte celular programada de las células infectadas. Algunos virus producen proteínas similares al inhibidor de la apoptosis Bcl-2 o degradan las proteínas responsables de la apoptosis como el p53 y las proteasas parecidas a ICE. El huésped para defenderse de esta invasión por los virus produce los linfocitos T citotóxicos que destruyen las células infectadas mediante la inyección de enzimas que llevan a la necrosis celular.

Los pacientes con SIDA presentan característicamente una disminución de linfocitos T ayudadores que los hace más susceptibles a enfermedades virales y parasitarias que la población general. La evidencia actual demuestra que probablemente el mecanismo de disminución de estos linfocitos sea dado por la muerte celular programada. Esto por lo tanto, lleva a que las células citotóxicas también disminuyan ya que requieren de una señal enviada por los linfocitos T ayudadores para evitar su suicidio. Las células producen normalmente cierta cantidad de Fas, tiempo después de ser activadas. Sin embargo, los linfocitos T ayudadores de los pacientes con SIDA presentan grandes cantidades de Fas antes de ser activadas y podrían morir prematuramente antes de cumplir con su función.

A diferencia del cáncer en el que la muerte celular programada está inhibida, algunas enfermedades se producen por una aumento en la tasa de apoptosis celular. El infarto miocárdico o un accidente cerebrovascular es el resultado de la obstrucción del vaso sanguíneo que produce la muerte celular por necrosis en la zona no perfundida. El tejido circundante que sobrevivió inicialmente a la hipoxia gracias a la presencia de circulación colateral, muere posteriormente por apoptosis debido a la reperfusión que libera gran cantidad de radicales libres. Característicamente las neuronas y las células miocárdicas no se dividen y son reemplazadas únicamente por tejido de cicatrización. Por lo tanto, es importante diseñar intervenciones farmacológicas que controlen la producción de radicales libres o que inhiban las proteasas parecidas a ICE, inhibiendo así la apoptosis. El Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica son algunas otras entidades que se explican por un exceso de apoptosis celular. Desafortunadamente, todavía no se conoce exactamente la causa de esta disregulación.

El estudio de la muerte celular programada se desarrolló inicialmente en linfocitos por su asociación al cáncer y a alteraciones del sistema autoinmune. Sin embargo, en los últimos años la evaluación de la alteración de la apoptosis en los neutrófilos ha adquirido preponderancia ya que podría explicar la persistencia de algunos procesos inflamatorios y la disfunción orgánica múltiple.

Los polimorfonucelares neutrófilos (PMNs) son las células efectoras centrales en la defensa inicial del organismo frente a la lesión y la infección. La migración de los neutrófilos a las áreas comprometidas lleva a su activación y a una inhibición significativa de la muerte celular por apoptosis. Estas células liberan en forma indiscriminada enzimas proteolíticas y radicales libres que controlan la infección pero también lesionan el tejido circundante. Si en circunstancias normales la terminación de la respuesta inflamatoria está determinada por la desaparición de los neutrófilos mediante el programa de muerte celular apoptósico, entonces se podría considerar que el retardo en la apoptosis del PMN contribuiría a la neutrofilia y a la lesión orgánica.

Los neutrófilos han sido implicados en la patogénesis de enfermedades tales como el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y las lesiones secundarias al síndrome de isquemia/reperfusión. La supervivencia prolongada de los PMN ha sido ampliamente demostrada en pacientes quemados. En un estudio realizado en la Universidad de Toronto por Marshall JC. y cols, se evaluó la sobrevida de los PMNs de pacientes críticamente enfermos y su implicación sobre el desarrollo de SDOM. Para esto, se estudiaron los PMNs obtenidos de voluntarios sanos, pacientes que habían sido sometidos electivamente a resección de aneurisma de aorta abdominal y pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos que cumplían los criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Se encontró que los neutrófilos de los pacientes llevados a cirugía electiva mayor y de los pacientes críticamente enfermos tenían una sobrevida significativamente mayor que los neutrófilos de los pacientes sanos. Se determinó que los neutrófilos de los pacientes con SRIS no sólo vivían más sino que permanecían funcionalmente activos. Por otra parte, los PMN de los pacientes críticamente enfermos tenían un número normal de receptores de Fas, pero eran refractarios a esta señal inductora de muerte celular. La demostración que la disminución de la tasa de apoptosis de los PMNs provenientes de voluntarios sanos incubados por 24 horas con el plasma de pacientes críticamente enfermos o quirúrgicos, habla de la presencia de un mediador en el plasma responsable de este mecanismo de retardo. Al estudiar el mecanismo de mayor sobrevida de los PMNs en los pacientes críticamente enfermos y quirúrgicos, no se encontró que se debiese a la disminución de la expresión de los genes pro-apoptósicos ICE y CPP32. Sin embargo, no se pudo demostrar, por un número insuficiente de pacientes en el estudio, que el retardo en la muerte celular programada en los neutrófilos de los pacientes críticamente enfermos contribuya al desarrollo del síndrome de disfunción multiorgánica.

Con el fin de establecer el mediador responsable del aumento de la sobrevida de apoptosis de los PMNs de pacientes con procesos inflamatorios, Simms HH. y cols., estudiaron el plasma de pacientes con SDRA. Encontraron un aumento significativo de la sobrevida de los PMNs provenientes de voluntarios sanos cuando se incubaban con el plasma de dichos pacientes. Este efecto era neutralizado si se colocaba un anticuerpo contra el receptor del factor estimulador de colonias de granulocitos (GM-CSF, por sus siglas en inglés), cosa que no ocurría en el plasma normal. Concluyeron que el efecto anti-apoptósico parece estar mediado por GM-CSF, aun en presencia de niveles bajos de éste o de sus receptores de superficie. El bloqueo del efecto antiapoptósico del GM-CSF por su anticuerpo específico podría convertirse, por lo tanto, en una estrategia terapéutica novedosa en el tratamiento del SDRA.

El estudio de la apoptosis busca entender las bases bioquímicas de los cambios morfológicos y determinar los mecanismos que definen su iniciación y regulación. A partir de este entendimiento, podremos conocer la biología molecular de las enfermedades y crear nuevas alternativas terapéuticas en áreas tan diversas como el cáncer, los trasplantes, las enfermedades autoinmunes y los procesos inflamatorios sistémicos.

Apoptosis, or programmed cellular death, results from the expression o an endogenous genetic program that leads to the death of the cell without inflammatory reaction. Apoptosis is part of the normal process of embryonic development of multicellular organisms and of the tissues of mature organisms in order to insure proper function. Its clinical significance derives from the probability that this mechanism of cell suicide, both from lack or from excess, could contribute to the development of entities such as cancer, Alzheimer’s disease, rheumatoid arthritis or even multiple organ dysfunction. Distinctive morphologic and physiologic characteristics differentiate apoptosis from necrosis, a more familiar form of cellular death. An apoptotic cell can morphologically be identified by the presence of a condensation of nuclear chromatin, apoptic bodies, and the recognition of the apoptotic cell by the macrophage for phagocytosis. Understanding the regulatory mechanisms of molecular biology may lead to new therapeutic options for the resolution of systemic inflammatory processes.

1. Richard C. Duke, David M Ojcius, John Ding-E Young: Cell Suicide in Health and Disease. Sci Am 1996 Dec: 80-7

2. John F R Kerr: Definition of Apoptosis and Overview of its Incidence. Programmed Cell Death. Harwood academic publishers, 1993

María F. Jiménez, R. William, G Watson, Jean Parodo, David Evans, Debra Foster, Marilyn Steinberg, Ori D. Rotstein, John Marshall.: Dysregulated Expression of Neutrophil Apoptosis in the Systemic Inflammatory Response Syndrome. Arch Surg 1997; 132: 1263-70.

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