Beneficios y desventajas del tratamiento estrogénico postmenopáusico

La eficacia del estrógeno, un agente antirresortivo, para prevenir la pérdida ósea menopáusica en varias partes del esqueleto está ampliamente documentada tanto en estudios caso-control como en estudios observacionales8-9. El tratamiento preventivo óptimo debe iniciarse en las primeras fases de la menopausia, antes de que se produzca una pérdida ósea sustancial, ya que el estrógeno tiende a mantener la masa ósea inicial. No obstante, se puede demostrar eficacia incluso cuando el tratamiento se inicia muchos años después de la menopausia10. La terapia de reemplazo estrogénica (TRE) sin oposición y la terapia combinada con estrógeno y progestina (TRH) parecen tener efectos protectores similares sobre la densidad mineral ósea11. Si bien no se ha definido claramente la duración de la terapia estrogénica post-menopáusica que se requiere para preservar la densidad ósea hasta la vejez, la mitigación del efecto después de la suspensión del medicamento sugiere que quizá sea necesario continuar la terapia de por vida12. De acuerdo con estos efectos sobre la densidad ósea, se han demostrado reducciones sustanciales como consecuencia de fracturas óseas, particularmente las de cadera, tanto con TRE como con TRH8. En resumen, el estrógeno se considera el tratamiento de elección para pacientes con reducción de la densidad mineral ósea si no existen contraindicaciones al respecto13.

En la literatura se han comunicado efectos benéficos de la TSE sobre la función cognoscitiva en mujeres post-menopáusicas14-15, particularmente respecto al mantenimiento de la memoria a corto plazo16. Además, en estudios clínicos pequeños17 se ha demostrado que el estrógeno mejora los síntomas clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer. No obstante, existe controversia en la literatura respecto a los efectos del estrógeno sobre la función cognoscitiva18.

Así pues, se requieren estudios clínicos adicionales para comprender mejor el papel que desempeña el estrógeno en el sistema nervioso central.

Los resultados globales sobre el estrógeno de más de 20 estudios caso-control y observacionales, los mismos que se realizaron casi en su totalidad con estrógeno conjugado sin oposición, proporcionan fundamento al papel protector de la TRE frente a la enfermedad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas19. De diversos estudios de angiografía coronaria se deriva el efecto cardioprotector del estrógeno: en ellos se determinó que el riesgo relativo global de enfermedad coronaria para usuarias frente a no usuarias de estrógenos era de 0,4120. Stampfer y Colditz llevaron a cabo un metaanálisis de todos estos estudios, y sus resultados indicaron un riesgo relativo global de 0,56 para usuarias de estrógeno en comparación con no usuarias20. En otro metaanálisis se obtuvieron resultados similares21. En contraste con los aparentes beneficios del estrógeno frente a la enfermedad coronaria, un metaanálisis de aproximadamente 15 estudios sobre los efectos del estrógeno en el accidente cardiovascular cerebral indicó un riesgo relativo de 0,96 entre las usuarias de estrógeno21.

A pesar de estos significativos hallazgos epidemiológicos, todavía prevalecen importantes interrogantes acerca de los efectos cardiovasculares sobre la terapia estrogénica. Debido a que ninguno de los estudios mencionados anteriormente incluyó un grupo control asignado aleatoriamente, no es posible descartar el sesgo en la selección como factor contribuyente a las reducciones observadas en el riesgo22. Dicho sesgo puede considerarse como un factor potencial, porque, por lo general, las usuarias de estrógeno son más sanas y tienen una mejor preparación académica que los controles. No obstante, también se ha discutido que el sesgo en la selección puede subestimar, más que sobrestimar, la reducción en el riesgo debido a los estrógenos23. Se han iniciado estudios clínicos aleatorizados, prospectivos, tales como el Women's Health Initiative24, para proporcionar una respuesta más definitiva a estos interrogantes. No obstante, los resultados no estarán disponibles hasta principios del próximo siglo. Más aún, debido a la elevada incidencia de eventos adversos sobre el útero en el estudio Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI, Intervenciones Postmenopáusicas Estrógeno/Progestina)25, es poco probable que las mujeres que no hayan sido histerectomizadas reciban estrógeno sin oposición en el Women's Health Initiative, como se había planeado originalmente.

Por lo general, la práctica actual en materia de prescripción de estrógenos incluye una progestina para limitar la estimulación uterina y reducir así el riesgo de cáncer uterino (vide infra). Puesto que las progestinas raras veces se utilizaban en los años 1980, cuando se llevaron a cabo los estudios cardiovasculares mencionados anteriormente, se dispone de poca información acerca del efecto de la TRH sobre la enfermedad cardiovascular. Los estudios limitados realizados hasta la fecha sobre los efectos cardiovasculares de la TRH han presentado resultados contradictorios26. No obstante, en un reciente estudio retrospectivo, el análisis de las arterias periféricas mediante ultrasonografía de modo B de alta resolución sugirió que la administración a largo plazo de estrógeno sin oposición y TRH (utilizando levonorgestrel) eran igualmente eficaces para reducir la aparición de lesiones ateroscleróticas en mujeres postmenopáusicas27. El estudio Women's Health Initiative y otros estudios aleatorizados proporcionarán datos cruciales sobre este aspecto. No obstante, la diversidad de progestinas disponibles con androgenicidad variable, junto con los distintos regímenes de posología para la TRH, pueden comprometer la capacidad de cualquier estudio para proporcionar una respuesta definitiva. Más aún, como es poco probable que el estrógeno sin oposición no se utilice en pacientes con útero intacto, puede ser que la comparación entre TRE y TRH con respecto a los efectos cardiovasculares no resulte factible en mujeres que no hayan sido histerectomizadas.

Las desventajas más importantes de la terapia estrogénica crónica en mujeres postmenopáusicas se relacionan sobre todo con los tejidos reproductivos, es decir, la mama y el útero. Las usuarias de estrógeno sin oposición desarrollaron cáncer endometrial a índices de tres a seis veces más altos que las no usuarias después de usarlos durante 3 a 10 años; transcurrido este tiempo, el índice de riesgo aumenta a diez veces28. No obstante, la inclusión de una progestina en el régimen de posología previene la aparición de cáncer uterino29. Antes del desarrollo de cáncer se presentan trastornos endometriales precancerosos (hiperplasia adenomatosa o atípica) con una frecuencia promedio del 10% al año en mujeres postmenopáusicas que toman estrógeno sin oposición, lo cual conduce a la suspensión del tratamiento25.

El cáncer de mama es a la vez el tumor reproductivo más frecuente y el más temido por las mujeres. Todavía no se dispone de datos concluyentes acerca del impacto de la terapia estrogénica postmenopáusica sobre su riesgo de presentación. Sin embargo, cada vez es más numerosa la literatura que sugiere que la terapia estrogénica a largo plazo (entre 10 y 15 años) provoca un aumento del 30% al 50% en el riesgo de cáncer de mama; parece ser que los cursos de tratamiento a un plazo más corto (5 años o menos) carecen de efectos28. Aparentemente, la historia familiar de cáncer de mama y la administración de dosis de estrógeno más elevadas que las requeridas para prevenir la pérdida ósea se asocian con riesgos todavía mayores de cáncer de mama durante la terapia estrogénica. A pesar de ello, siguen existiendo importantes interrogantes sobre el impacto del sesgo de selección y el sesgo de comprobación sobre estos riesgos. Además de ello, los datos disponibles en la literatura son contradictorios por lo que respecta al impacto que tiene la adición de progestina sobre este riesgo31-32. Sin embargo, un informe reciente del Nurse's Health Study (Estudio de Salud de las Enfermeras) proporciona los datos más convincentes de que se dispone hasta la fecha en cuanto a que la terapia estrogénica a largo plazo incrementa el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres postmenopáusicas. Más aún, en contraste con el cáncer uterino, la adición de progestina no reduce este riesgo33.

La TRH cíclica se asocia a varios efectos colaterales que incluyen el sangrado intermitente, el edema, los cólicos en la parte baja del abdomen y la sensibilidad en las mamas. Se ha comunicado que, de estos efectos, el sangrado intermitente constituye una cuestión fundamental que afecta al cumplimiento del tratamiento en las mujeres norteamericanas con útero intacto34. Recientemente, ha aumentado la popularidad de la TRH combinada continua (es decir, la inclusión continua, más que cíclica, de progestina) debido a su capacidad de reducir las complicaciones de sangrado35; no obstante, hoy día se desconoce el impacto de este popular régimen de administración sobre los beneficios y desventajas de la terapia estrogénica. 

En vista de las mencionadas desventajas conocidas y sospechadas/temidas de la terapia estrogénica, aunadas a la falta de estudios aleatorizados para documentar el beneficio cardiovascular de manera concluyente, la prescripción y el cumplimiento de la terapia de reemplazo crónica ha sido por demás deficiente36. Se estima que del 20% de mujeres a quienes se prescribe TRE o TRH en Estados Unidos, menos del 40% continúa con el tratamiento durante más de un año37. De hecho, algunos autores alegan que hasta este uso limitado del estrógeno resulta inapropiado a la luz de lo que actualmente entendemos por sus beneficios y desventajas38. Más aún, el reciente informe del Nurse's Health Study que documenta el incremento en el riesgo de cáncer de mama entre usuarias de estrógeno33 probablemente tenga un efecto adverso adicional sobre los índices de prescripción y cumplimiento asociados a la terapia estrogénica crónica en el futuro.

Aunque nuestra comprensión de la relación entre riesgo y beneficio de la TRH debe acrecentarse a través de los estudios aleatorizados, sigue siendo factible que la relación que se determine para dicha terapia no justifique la prescripción y el  uso crónico con un alto grado de cumplimiento en todas las mujeres postmenopáusicas con el útero intacto. Estas consideraciones proporcionan el fundamento de los esfuerzos de investigación que se están realizando en centros académicos y en la industria farmacéutica, y que corren paralelos con los estudios citados y diseñados para caracterizar de manera más completa la terapia estrogénica y optimizarla. Dicho esfuerzo consiste en la búsqueda de un fármaco que reemplace al estrógeno con menos efectos colaterales, en particular la reducción del riesgo de inducción de cánceres de tejidos reproductivos. Según la Dra. Suzanne Oparil, ex presidenta de la American Heart Association (Asociación Norteamericana de Cardiología), "la búsqueda de mejores estrógenos tiene una enorme importancia"39. De acuerdo con ello, surge el siguiente interrogante : ¿cuál es el perfil de un estrógeno ideal para el tratamiento crónico de las mujeres postmenopáusicas?