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REVISTA DE EMNOPAUSIA
BIOSINTESIS-REGULACION, ACCION, EFECTOS A DISTANCIA DE LOS ESTROGENOS Y VALOR DE SU MONITORIZACION EN LOS CICLOS DE ESTIMULACION OVARICA Zeev Shoham MD, Morey
Schachter MD. RESUMEN OBJETIVO: El artículo revisa el conocimiento actual concerniente de la biosíntesis de los estrógenos, su regulación y acción, especialmente en lo concerniente a los efectos tanto locales como remotos de esta hormona, y examinar la efectividad y valor pronóstico de la monitoría de las concentraciones de la hormona y la respuesta endometrial en los ciclos ováricos estimulados. Se identificaron los estudios relacionados específicamente con la biosíntesis de los estrógenos, vías enzimáticas, fisiología del receptor estrogénico, y los aspectos clínicos de la monitorización de los niveles de estrógenos a través de la búsqueda en la literatura y el Medline. RESULTADOS: La unidad básica de la actividad ovárica es la foliculogénesis, que tiene un doble propósito: la maduración del oocito y la producción de esteroides. Las células esteroidogénicas de la granulosa y de la teca cooperan bajo el control de las gonadotropinas para producir estrógenos estimulando la producción de RNA mensajeros de las enzimas involucrados en la esteroidogénesis. La síntesis de esteroides se amplifica posteriormente por la acción de factores de crecimiento local y la multiplicación de las células foliculares. La síntesis de estrógenos es dirigida por la FSH, y solo pequeñas cantidades de LH son suficientes para la amplificación del potencial estrogénico de los folículos. Sin embargo, el crecimiento preovulatorio de los folículos puede suceder sin LH, regulada solo por la FSH, aún en la presencia de niveles periféricos bajos de estrógenos. La maduración del oocito y la fertilización pueden realizarse independientemente del ambiente estrogénico, por lo que se puede asumir que los estrógenos tienen una función mínima autocrina y paracrina. El efecto más notable de la producción folicular de estrógeno es la de promover un endometrio receptivo adecuado para la implantación del embrión. Los ciclos de tratamiento clínico pueden monitorizarse efectivamente midiendo la respuesta del órgano blanco del estrógeno más que midiendo las concentraciones absolutas séricas de los estrógenos o seguimientos foliculares ecográficos. CONCLUSION: La producción folicular estrogénica es regulada por una compleja red de señales sinérgicas que producen una esteroidogénesis óptima. De manera más importante, el efecto de los estrógenos es verdaderamente endocrino, preparando el endometrio para la implantación. De esta forma, el objetivo para las estrategias de monitoría y tratamiento efectivos deben enfocarse en valorar directamente la actividad biológica del estrógeno en la medida que optimiza la receptividad endometrial anticipando la implantación subsecuente.
TERAPIA HORMONAL Y EJERCICIO. Dr. Notelovitz La menopausia actualmente es entendida como el último periódo menstrual, encontrándose en sociedades occidentales alrededor de los 51 años. El climaterio empíricamente se ha dividido en tres décadas por necesidades clínicas: el climaterio temprano de los 35 a los 45 años; perimenopausia de los 46 a los 55 años y el climaterio tardío de los 56 a los 65 años. La alteración de la función ovárica durante el climaterio temprano presenta transtornos del ciclo y hemorragia uterina disfuncional, durante la perimenopausia aparecen oleadas de calor, cambios de temperatura, del comportamiento y de sueño. La deprivación crónica estrogénica lleva a la vaginitis atrófica, síndrome uretral e incontinencia urinaria. Sin embargo, hay dos complicaciones potencialmente asistemáticas con serios efectos adversos tanto en la morbilidad como en la mortalidad durante la postmenopausia como son la osteoporosis y la enfermedad aterogénica. El ejercicio juega un papel muy importante en la calidad de vida durante este período. La mujer pierde aproximadamente 0.12% de hueso cortical y 0.19% de hueso trabecular, por año, después de los 30 años. Después de los 50 años hay una disminución aproximada del 25% de hueso cortical y 31.7% de hueso trabecular1. Se sabe que el pico de masa ósea está alrededor de los 30 a 35 años y que para evitar la pérdida de hueso en el climaterio temprano se debe asociar a un aumento de la ingesta de calcio y un programa osteogénico de ejercicio. Tales prácticas deben ser usadas para evitar la pérdida de hueso durante el climaterio. Para las mujeres que tienen osteoporosis, un régimen de caminata puede ser satisfactorio y deben evitarse las flexiones sobre la espalda. ¿Cómo adquirir más hueso? Se sabe que las fuerzas mecánicas juegan un papel importante en la formación y función del hueso y que la inmovilización lleva a una severa pérdida, mientras que la carga repetida produce una hipertrofia. La frecuencia y el grado de actividad son importantes: el ejercicio prolongado produce fatiga y fracturas microscópicas pero en intervalos regulares es benéfico. La actividad excesiva produce fracturas por estrés, como aparece en las corredoras de larga distancia. El reposo en cama produce una pérdida de mineral óseo del 4% por mes y puede ser mayor en los casos de inmovilización. Tres horas diarias de reposo con efectivas para reponer la pérdida mineral, mientras que cuatro horas caminando previenen la pérdida ósea. La osteogénesis de los huesos largos requieren de un estrés mecánico, por ejemplo: cuando se colocan electrodos en la capa opuesta del hueso hay un potencial eléctrico negativo, de la cara cóncava a al convexa la resultante es que el estímulo piezoeléctrioco estimula nuevo crecimiento óseo. Algunas investigaciones sobre el efecto del ejercicio y sobre la densidad mineral ósea han podido demostrar que el estímulo mecánico, la actividad muscular y la gravedad, son capaces de iniciar en las células óseas el programa genético para su crecimiento y diferenciación, estimulando el remodelado óseo tanto a nivel trabecular como cortical. Por otra parte se sabe que el ejercicio incrementa la matriz de colágeno en el fémur de ratas adultas2. Si este programa se encuentra asociado a la ingesta de calcio y a la terapia hormonal de sustitución los resultados son excelentes. Cavanaugh3 ha demostrado que un programa regular de caminata durante un año previene la pérdida de densidad ósea vertebral en mujeres premenopáusicas, pero no previene la producida por deficiencia estrogénica. Una vez establecida la osteoporosis, el ejercicio puede agravar las microfracturas estableciéndose que los ejercicios que incluye programas de extensión de la espalda pueden producir 16% fracturas, flexión 89%, extensión más flexión 53%, frente a 67% del grupo que no hace ejercicio4. Se recomienda el baile de salón, danzas folclóricas, ejercicio de salón en grupo, bicicleta estática, natación, contraindicándose el baile con exceso de movimiento como los modernos o el jazz. Es conocido que la paciente ooforectomizada joven por debajo de los 35 años, tiene 7 veces más riesgo de sufrir infarto del miocardio frente a mujeres premenopáusicas, y que después de la menopausia aumenta el riesgo tanto de morbilidad como de la mortalidad por enfermedad cardiovascular. El ejercicio ha podido demostrar su efecto benéfico sobre la enfermedad coronaria, arterioesclerosis, hipertensión, hiperinsulinemia, diabetes, grasa abdominal4. Durante el período postmenopáusico se ha encontrado un incremento de los niveles tanto de colesterol como de LDL, ambos asociados a enfermedad arterioesclerótica. Un programa regular de ejercicio a largo plazo promueve cambios benéficos en los niveles de los lipoproteínas, especialmente de las HDL2, debido a un aumento de la lipoprotein lipasa, enzima responsable del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. El efecto cardioprotector se obtiene con un programa a 3 mese de ejercicio regular, son beneficiosos para evitar la enfermedad coronaria. El ejercicio, además, produce una sensación de bienestar y puede evitar la depresión y la ansiedad de este período de la vida de la mujer.
BIBLIOGRAFIA 1. Notelovitz M, Shangold MM. Menopause in Women and Exercise Physiology and Sports Medicine. Second Edition. 2. Chvapil M, Bartos D, Bartos F. Effect of long-term physical stress on collagen growth in the lung, hearth and femur of young and adult rats. Gerontología 1973; 19: 263. 3. Cavanaugh DJ, Cann CE. Brisk walking does not stop bone loss in posmenopausal women. Bone, 1988; 9: 201. 4. Mason JE, Rimm EB. Stampfer MJ et all. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991; 338: 774.
LIPIDOS Y TERAPIA HORMONAL DE SUSTITUCION. Los niveles de lípidos y lipoproteínas son unos buenos predictores en el desarrollo de la arterioesclerosis cardiovascular en mujeres postmenopáusicas. Diferentes factores contribuyen en los que se incluyen la edad, dieta, obesidad, genéticos y cambios hormonales. Estudios tanto longitudinales como cross-sectional han demostrado que los niveles de colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos se aumentan después de la menopausia. Hay dificultad para determinar el papel que desempeñan las hormonas exógenas sobre las liporpoteínas y sus efectos para reversar los cambios producidos a nivel cardiovascular. Una notable reducción de la enfermedad coronaria está asociada a la terapia de las HDL. Sin embargo, en estudios experimentales el efecto benéfico deriva de la acción sobre la pared arterial y la placa arterioesclerótica, la cual no está relacionada con los cambios de las lipoproteínas a nivel plasmático1. Es posible que otros efectos metabólicos de la terapia hormonal de sustitución, tal como reducción en la Lp(a) o modificaciones en las subfracciones HDL o LDL, pueden contribuir al efecto benéfico sobre la enfermedad coronaria. Hasta el momento es incierto como la terapia con progestinas pueden disminuir los efectos benéficos de los estrógenos. Los triglicéridos endógenos son secretados con el colesterol y los fosfolípidos en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las cuales contienen moléculas de alto peso molecular como la Apo B y Apo C. Los triglicéridos en forma de VLDL son hidrolizados en tejidos periféricos por acción de la lipoprotein lipasa, la cual libera los lípidos VLDL, ApoE y ApoC, conformando lipoproteínas de alta densidad (HDL). El metabolismo de las grasas exógenas operan en forma similar, las cuales son transportadas de la luz intestinal al plasma como quilomicrones (estructura similar a la VLDL) un poco más largas y cuyas moléculas son de bajo peso mol%`ular denominadas ApoB-48. La oxidación de los lípidos en la pared arterial parece ser un factor importante en la proliferación celular que lleva a una alteración plaquetaria y la placa arterioesclerótica2. Recientemente otra lipoproteína Lp(a) se ha reconocido como un marcador de riesgo coronario en estudios epidemiológicos. Las HDL contienen proteínas como la Apo Al derivadas del intestino y del hígado, y ciertas subpoblaciones de ApoAII, ApoC y ApoB. La enzima lecitin-colesterol-aciltransferasa (LCAT) activada por la ApoAl, convierte las partículas de colesterol no esterificado y subpartículas de Hl2 y HL3. La acción principal de estas lipoproteínas son: a) por vía enzimática el intercambio de los depósitos de lipoproteínas hacia triglicéridos, b) promover el transporte inverso del colesterol c) eficacia en la depuración de los triglicéridos d) disminución de las peroxidasas lipídicas e) aumento de las Apol. La terapia estrogénica ha demostrado un aumento en el promedio de producción de triglicéridos y VLDL ApoB100, en primates se ha encontrado un aumento de Apol y Apo ll. Altas dosis de etinil estradiol en mujeres postmenopáusicas ha demostrado un incremento en las HDL ApoAl3, por otra parte el tratamiento con estrógenos resulta en un aumento en la actividad de la lipasa hepática disminuyendo la depuración fraccional de las HDL. Clínicamente se ha podido demostrar un aumento de triglicéridos, VLDL dosis dependiente, HDL y específicamente de HDL2, disminución de las LDL, su efecto sobre las lipoproteínas es mayor por vía oral que por vía sistémica. En relación con los progestágenos naturales no se han encontrado cambios significativos en las lipoproteínas plasmáticas. Las progestinas sintéticas de origen androgénico aumentan la actividad de la lipasa hepática reduciendo los niveles de las HDL2, disminuyendo los triglicéridos y por un mecanismo poco entendido modifica la resistencia a la insulina incrementando la VLDL, reduciendo las HDL colesterol4. Clínicamente al agregar una progestagestina muestra incremento variable de los triglicéridos y de las VLDL, dependiendo de su actividad androgénica, los derivados C21 hidroxiprogesterona son menos activos que los derivados de los 19 Nortestosterona como la noretindrona y levonorgestrel. Las modificaciones sobre la LDL son mínimas y recientemente se ha descrito que al agregar al acetato de medroxiprogesterona a la terapia estrogénica en forma continua, ha habido un aumento de las HDL5. En general se ha podido demostrar modificaciones significativas en los lípidos al agregar un progestágeno.
BIBLIOGRAFIA 1. Wagner JD, Clarkson TB et al. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus monkey. J Clin Invest 1991; 88: 1995-2002. 2. Witztum JL. The role of oxidize LDL in atherosclerosis. Adv Exp Med Biol 1991; 285: 353-365. 3. Schaefer EJ, Foster DM et al. The effects of estrogen administration on plasma lipoprotein metabolism in premenopausal females. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:262-267. 4. Laws A, Reaven GM. Evidence for an independent relationship between insulin resistance and fasting plasma HDL-cholesterol, triglyceride and insulin concentrations. J Intern Med 1992; 231: 25-30. 5. Weinstein L, Bewtra C, Gallager JC. Evaluation of a continuous combined low-dose regimen of estrogen progestin for treatment of the menopausal patient. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:1534-1542. * Colaboradores: William Onatra H., MD. Universidad Nacional de Colombia, Instituto Materno Infantil, Hospital San Juan de Dios, Santafé de Bogotá; Jorge Rubio, MD. Residente III Gineco-Obstetricia; Diana Stella Duarte, MD. Residente IV Endocrinología.
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